Betalaktamer - PBP-blockad

Betalaktamringen efterliknar D-alanyl-D-alanin , det naturliga substratet för transpeptidaserna i bakteriens cellvägg. Dessa enzymer kallas PBP (penicillinbindande protein) och sitter förankrade i det cytoplasmatiska membranet hos både grampositiva och gramnegativa arter.

När betalaktamen acylerar serinresten i PBP :ets aktiva centrum blir enzymet permanent inaktiverat. Korslänkningen mellan peptidoglykansträngarna uteblir och cellväggen försvagas successivt under tillväxt. Den växande bakterien klarar inte längre det osmotiska trycket.

Utöver den passiva försvagningen triggar betalaktamerna även bakteriens egna autolysiner. Dessa hydrolaser, normalt reglerade för att möjliggöra celldelning, aktiveras okontrollerat och bryter ned peptidoglykanet inifrån. Det är denna autolys -induktion som ger den uttalat baktericida effekten.

Olika PBP har olika funktion. PBP1 och PBP3 styr elongation respektive septumbildning. Affiniteten för olika betalaktamer varierar mellan PBP -isoformer, vilket förklarar spektrumskillnader mellan exempelvis bensylpenicillin och meropenem

Betalaktamer är tidsberoende baktericida. Det farmakodynamiska målet är T>MIC , alltså andelen av doseringsintervallet då fri plasmakoncentration överstiger MIC . För kliniskt effektiv avdödning eftersträvas T>MIC på minst 40‑70 % beroende på preparatklass.

Maximal koncentration över MIC ger däremot ingen extra vinst. Att fördubbla en redan effektiv toppkoncentration tillför mycket lite avdödning. Detta motiverar tätare dosering eller förlängd infusion vid svår sepsis och vid patogener nära brytpunkten.

Vid svår sjukdom används därför kontinuerlig eller förlängd infusion av piperacillin-tazobaktam och meropenem Strategin håller koncentrationen ovanför MIC under hela dygnet och förbättrar utfall vid odlingsverifierad Pseudomonas och vid kritisk sjukdom på IVA .

Den baktericida effekten kräver delande bakterier. Stationära populationer i biofilm eller abscesser nås sämre, vilket förklarar varför dränage och källkontroll är minst lika viktigt som antibiotikan. Vävnadspenetrationen varierar: betalaktamer når serösa kompartment väl men har bristfällig penetration i prostata, CNS (utom vid inflammerad meninx) och okulära strukturer. Vid meningit krävs maxdoser av ceftriaxon eller meropenem för att överskrida MIC i likvor.

Den klassiska resistensvägen är produktion av betalaktamas , ett enzym som hydrolyserar betalaktamringen innan den hinner binda PBP . Stafylokockernas penicillinas inaktiverar bensylpenicillin men inte isoxazolylpenicilliner som flukloxacillin. Hos Escherichia coli och Klebsiella pneumoniae förekommer ESBL som bryter ned cefalosporiner inklusive ceftriaxon och ceftazidim men inte karbapenemer.

Karbapenemaser som KPC , NDM och OXA-48 utgör nästa eskaleringssteg och hydrolyserar även meropenem och ertapenem Dessa enzym driver behovet av nya kombinationer som ceftazidim-avibaktam och meropenem-vaborbaktam.

Ändrade PBP är den andra huvudvägen. Hos meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA kodar mecA -genen för PBP2a , en alternativ transpeptidas med drastiskt sänkt affinitet för betalaktamer. Undantaget är de nyare anti-MRSA-cefalosporinerna, som behåller bindning till PBP2a . Hos pneumokocker uppstår resistens stegvis genom mosaikgener i pbp2x, pbp2b och pbp1a, vilket ger nedsatt känslighet snarare än total resistens.

Gramnegativa stavar kombinerar ofta flera mekanismer. Porinförlust av OmpF eller OmpC minskar inflödet av betalaktamer genom yttermembranet. Tillsammans med uppreglerade effluxpumpar av AcrAB-TolC -typ och kromosomalt AmpC ger detta multiresistens hos Pseudomonas aeruginosa och Enterobacter cloacae Hos Pseudomonas är förlust av OprD den enskilt viktigaste orsaken till karbapenemresistens utan karbapenemas .

Klassen omfattar fyra strukturella undergrupper. Penicilliner inkluderar smalspektrum-PcV och PcG det stafylokockaktiva flukloxacillin, aminopenicilliner som amoxicillin och ampicillin samt den pseudomonasaktiva kombinationen piperacillin-tazobaktam Amoxicillin-klavulansyra kombinerar aminopenicillin med klavulansyra en betalaktamashämmare som skyddar amoxicillin mot smalspektrumbetalaktamaser hos Haemophilus influenzae och Moraxella catarrhalis

Cefalosporinerna delas pragmatiskt i generationer. Förstagenerations cefadroxil har grampositivt tyngdpunktsfokus. Cefuroxim täcker bredare gramnegativt utan att vara pseudomonasaktivt. Tredje generationen cefotaxim och ceftriaxon ger god gramnegativ täckning och passerar blod-hjärnbarriären vid meningit Ceftazidim är den klassiska pseudomonasaktiva cefalosporinen.

Karbapenemerna imipenem meropenem och ertapenem har bredast spektrum och störst stabilitet mot betalaktamaser inklusive ESBL Ertapenem saknar dock pseudomonasaktivitet och doseras en gång dagligen, vilket gör det till ett pragmatiskt val vid samhällsförvärvad ESBL-pyelonefrit Monobaktamen aztreonam har en monocyklisk struktur och täcker enbart gramnegativa aeroba stavar. Det är värdefullt vid äkta penicillinallergi eftersom korsreaktivitet med övriga betalaktamer är låg.