Neutropen feber

Neutropen feber definieras enligt svensk konsensus och IDSA som neutrofiler <0,5 x 10⁹/L (eller <1,0 med förväntat fall under 48 h) i kombination med en uppmätt temperatur >=38,3°C en gång eller >=38,0°C ihållande under 1 h. Onkologiskt Centrums vårdprogram lägger till undertemperatur <36,0°C som likvärdig signal hos den djupt immunsupprimerade patienten.

Risken stiger brant när absoluta neutrofiltalet faller under 0,1 x 10⁹/L och med ökande duration av neutropenin. Patientgruppen domineras av hematologiska maligniteter under induktion ([GLOSS:AML]akut myeloisk leukemi[/GLOSS], ALL, lymfom under intensiv terapi) samt allogen stamcellstransplantation. Även solid tumör-cytostatika med myelotoxiska regimer (taxan, platinum, antracyklin) ger episoder.

Etiologifördelning vid feberepisoder med verifierad bakteriemi (~30-40 % av alla episoder):

• Gramnegativa enterobakterier (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa) cirka 25 %
• Grampositiva (koagulasnegativa stafylokocker [KNS], Staphylococcus aureus, viridansstreptokocker) cirka 25 %
• Blandflora cirka 10 %
• Anaeroba och svamp som primär etiologi mindre vanligt initialt

I cirka 50 % av feberepisoderna identifieras inget mikrobiologiskt fokus alls (FUO i denna kontext). Feber tolkas då som tecken på bakteriell translokation från GI-trakten eller tidig fas av en infektion som odlingen aldrig hinner fånga.

Andelen CVK -relaterade infektioner (tunnelerade kateterar, PICC, port-a-cath) har ökat i takt med utbredd bruk av centrala infarter, och KNS dominerar denna grupp. Viridansstreptokocker har en speciell plats. De associerar med svår mukosit efter högdos-cytarabin och kan ge fulminant chock med ARDS hos den neutropena patienten.

Den kliniska bilden vid neutropen feber är förrädiskt fattig på fokala fynd. I avsaknad av neutrofiler uteblir den purulenta inflammationen som annars lokaliserar infektionen. Pneumoni saknar infiltrat på första röntgen, urinvägsinfektion saknar pyuri, hudinfektion saknar rodnad eller pus. Feber kan vara enda manifestationen.

Varningstecken på septisk chock kräver omedelbar reaktion:

• Hypotension (systoliskt <90 mmHg eller fall >40 mmHg från utgångsvärde)
• Takykardi >120/min, takypné >22/min
• Konfusion eller plötslig orienteringsförlust
• Förlängd kapillär återfyllnad, marmorering, kalla extremiteter
• Laktat >2 mmol/L

Riktade kliniska fokus att leta efter:

• CVK -tecken: rodnad, ömhet eller induration runt insticksställe, tunnel eller portficka, frossa i samband med spolning
• Mukosit: oral eller gastrointestinal slemhinneskada (vanlig efter cytarabin, metotrexat, melfalan) som ingångsport för viridansstreptokocker och gramnegativ translokation
• Perianal smärta: perianal abscess kan sakna både fluktuation och rodnad. Palpationsömhet är ibland enda fyndet, men rektalpalpation är kontraindicerad pga blödningsrisk
• Hudfynd vid *P. aeruginosa*: ektyma gangrenosum (rödblå papel som snabbt nekrotiseras till ulcus med svart krusta)
• Lunginfiltrat: kan vara diskreta eller saknas helt vid begynnande aspergillos. DT thorax har högre känslighet än slätröntgen
• Buksmärta i höger fossa: misstanke om typhlit (neutropen enterokolit)

Subjektiv frossa utan uppmätt temperatur och oklar konfusion hos en cytostatikabehandlad patient ska i praktiken handläggas som neutropen feber tills motsatsen är bevisad.

Initial bedside-bedömning: vitalparametrar inkl. saturation och mentalstatus, palpation av CVK -utgångar och perianal region, oral inspektion, hudinspektion. Beräkna [GLOSS:MASCC]MASCC-score[/GLOSS]. Låt aldrig score-beräkning fördröja antibiotika.

MASCC Risk Index (max 26 p, lågrisk >=21)

Score >=21 = lågrisk för komplikation och kandidat för peroral öppenvårdsbehandling. Score <21 = högrisk, alltid inneliggande iv-behandling.

Provtagning före antibiotika (utan att försena)

• Blododling x 2 från perifer ven plus en uppsättning från varje CVK -lumen, märkta med tagningsställe och klockslag (för differential time to positivity vid CVK -bakteriemi)
• Blodstatus med differentialräkning, CRP, procalcitonin (PCT), elektrolyter, kreatinin, leverstatus, [GLOSS:laktat]laktat (markör för vävnadshypoperfusion vid sepsis)[/GLOSS], blodgas
• Urinodling (även utan symtom), nasofarynx-PCR vid säsong (influensa, RSV, SARS-CoV-2)
• Riktade odlingar vid fokala tecken: sår, sputum (om patienten kan hosta), faeces vid diarré (Clostridioides difficile-toxin)
• Lungröntgen alltid. DT thorax vid kvarstående feber, respiratoriska symtom eller misstanke om svampinfektion (känsligare för tidig aspergillos)

Vid utebliven förbättring 4-7 dygn

• Galaktomannan (serum) och beta-D-glucan upprepat två gånger per vecka
• DT thorax med högupplösning. Leta halo-tecken, nodulära infiltrat, kavitering
• [GLOSS:BAL ]BAL (bronkoalveolärt lavage)[/GLOSS] vid lungfynd för svamp-PCR och odling
• DT buk vid buksmärta för att utesluta typhlit, kolit eller leverabscess
• Ny blododling om feberpersistens trots adekvat antibiotika

PCT kan vara värdefullt för uppföljning men har lägre prediktionsvärde än hos icke-neutropena patienter och ska inte styra primär antibiotikastart.

Förstahandsval (högrisk, MASCC <21 eller okänd risk)

Piperacillin-tazobaktam 4 g x 4 iv (piptaz) är förstahandsval enligt SOF och Onkologiskt Centrums vårdprogram. Dosen är högre än vid andra indikationer pga ökad clearance och distributionsvolym hos den cytostatikabehandlade patienten.

Alternativ:

• Cefepim 2 g x 3 iv vid pc-allergi typ I utan korsreaktion mot cefalosporiner
• Meropenem 1 g x 3 iv (eller imipenem) vid känd ESBL-kolonisation, tidigare ESBL-infektion, instabil patient eller terapisvikt på piptaz

Aminoglykosidtillägg (tobramycin eller amikacin engångsdos) övervägs vid septisk chock eller misstänkt P. aeruginosa tills odlingar svarar.

Empirisk antifungal behandling

Vid kvarstående feber 4-7 dygn trots adekvat bredspektrumantibiotika hos djupt neutropen patient (förväntad neutropeni >7 d) övervägs empirisk antimykotika:

• Kaspofungin 70 mg laddningsdos, sedan 50 mg x 1 iv (god täckning av Candida inkl. non-albicans samt Aspergillus)
• Liposomalt amfotericin B 3 mg/kg x 1 iv vid bredare täckning eller misstänkt mukormykos

Riktad behandling med vorikonazol vid verifierad invasiv aspergillos. Galaktomannan, beta-D-glucan, DT thorax och eventuell BAL styr mot riktad terapi snabbt.

Många svenska hematologkliniker behåller dock alla feberepisoder inneliggande tills neutrofilerna stiger.

G-CSF

Granulocyt-kolonistimulerande faktor är inte rutinindicerat vid pågående feberepisod. Evidensen för att förkorta neutropenin eller minska mortalitet är svag, och biverkningsprofilen (skelettsmärta, kapillärläckage, sällsynt ARDS ) gör nettobalansen oklar. G-CSF används primärt profylaktiskt vid hög-risk-cytostatikaregimer för att minska incidensen av febril neutropeni.

Behandlingstid och de-eskalering

Fortsatt iv-antibiotika tills patienten är feberfri >=48 h, neutrofiler stigande (>0,5 x 10⁹/L) och kliniskt stabil. Det innebär typiskt 7-14 dygn vid okomplicerad episod. Vid verifierad bakteriemi styrs duration av agens (S. aureus minst 14 d iv från första negativa odling). De-eskalera enligt resistensbesked så snart som möjligt.

Mortaliteten vid neutropen feber ligger på 5-10 % vid okomplicerad episod men stiger till omkring 30 % vid manifest septisk chock. Det är paritet med övrig septisk chock, men med högre risk för fulminant förlopp pga avsaknad av immunförsvar.

Akuta komplikationer:

• Septisk chock med multiorgansvikt
• ARDS (särskilt vid viridansstreptokock-bakteriemi efter högdos-cytarabin)
• Akut njursvikt (sepsis-AKI plus aminoglykosid- eller amfotericinnefrotoxicitet)
• DIC och blödning
• Kvarstående bakteriemi med behov av CVK -byte vid S. aureus, P. aeruginosa, candidemi eller positiv odling >72 h trots adekvat antibiotika

Invasiv svampinfektion är den fruktade subakuta komplikationen vid utdragen neutropeni:

• Invasiv aspergillos (A. fumigatus dominerar) med pulmonella eller sinusengagemang, mortalitet 30-50 %
• Invasiv candidos och kronisk disseminerad candidos (lever, mjälte) med "bull's eye-lesioner" på DT
• Mukormykos vid kraftigt nedsatt immunförsvar och järnöverskott. Fulminant rinocerebral eller pulmonell sjukdom

Typhlit (neutropen enterokolit) ger högerfossesmärta, feber och tarmväggsförtjockning på DT. Den hanteras initialt konservativt med bredspektrumantibiotika inkl. anaerobtäckning, kirurgi vid perforation eller okontrollerad blödning.

Specifika populationer: hos allogentransplanterade patienter komplicerar [GLOSS:GVHD]graft-versus-host-disease (transplantat-mot-värd-reaktion)[/GLOSS] bilden. Behandling med kortison och kalcineurinhämmare ökar infektionsrisken ytterligare och försvårar diagnostiken eftersom feber kan vara GVHD-manifestation snarare än infektion.

Cirka 80 % av patienter med hematologisk malignitet under intensiv induktion får minst en episod av febril neutropeni under en behandlingscykel. Hos solid tumör-patienter med standarddoserad cytostatika är incidensen 10-20 % per cykel, beroende på regim.

Risken är högst vid AML-induktion och allogen stamcellstransplantation där neutropenin är djup (<0,1 x 10⁹/L) och utdragen (2-4 veckor). Vid solid tumör med dosintensiva regimer (TAC vid bröstcancer, TPF vid huvud-hals) ligger incidensen omkring 20-30 % i första cykeln utan profylax.

G-CSF-profylax (filgrastim, peg-filgrastim) primärt vid regimer med >20 % förväntad incidens av febril neutropeni minskar incidensen med omkring 50 % och förkortar neutropenidurationen. Den påverkar dock inte mortaliteten signifikant.

Andelen gramnegativa har ökat under 2010-talet i takt med ökad fluorokinolonresistens och ESBL-spridning, vilket aktualiserat empiriska val. Svenska data från Onkologiskt Centrum visar fortsatt god känslighet för piperacillin-tazobaktam mot förstahandspatogenerna. Detta motiverar dess plats som förstahandsval även 2025-2026.

Strama / infektion.net har ett detaljerat vårdprogram för denna diagnos:

infektion.net/vardprogram/neutropen-feber