Tobramycin

Tobramycin är en aminoglykosid mycket nära besläktad med gentamicin men med två kliniskt relevanta skillnader. Aktiviteten mot Pseudomonas aeruginosa är bättre (lägre MIC och lägre andel resistens i CF -flora). Synergieffekten vid grampositiv endokardit är däremot svagare. Detta gör tobramycin till andrahandsval efter gentamicin för bred aminoglykosidanvändning men till förstahandsval vid Pseudomonas-infektion när aminoglykosid behövs.

Den dominerande indikationen i svensk vård är inhalationsbehandling vid CF (cystisk fibros) för långtidsundertryckning av kronisk Pseudomonas-kolonisering i luftvägarna. Inhalation ger hög lokal koncentration men minimal systemisk exponering, vilket gör att toxiciteten är låg trots långa kurer. Iv-tobramycin används vid akut CF -exacerbation, vid Pseudomonas-pneumoni utanför CF vid Pseudomonas-bakteriemi och vid kateterrelaterad infektion när aminoglykosidsynergi behövs.

Gentamicin är förstahandsval för bred aminoglykosidanvändning utanför Pseudomonas-domänen i Sverige. Amikacin reserveras för multiresistenta gramnegativer och NTM (icke-tuberkulösa mykobakterier).

Pseudomonas-infektioner, CF -lunginfektion.

Verkningsmekanism

Tobramycin har identisk verkningsmekanism med gentamicin irreversibel bindning till 30S-ribosomsubenheten, störd proteinsyntes, snabbt baktericid effekt och uttalad postantibiotisk effekt. Upptaget är syreberoende, vilket utesluter effekt mot anaerober.

Den marginellt bättre Pseudomonas-aktiviteten beror på högre affinitet för bakteriens upptagsmekanismer. Resistensmekanismer överlappar med gentamicin aminoglykosidmodifierande enzymer ger ofta korsresistens, men det finns enzymvarianter som inaktiverar gentamicin men bibehåller tobramycinkänslighet. 16S rRNA-metyltransferaser ger korsresistens mot hela klassen utom amikacin i en del fall.

Farmakokinetik

Vid CF är farmakokinetiken förändrad: distributionsvolymen är större (ofta 0,3‑0,4 L/kg), clearance är högre och halveringstiden kortare. Detta är grunden för de högre doseringarna (10‑12 mg/kg/dygn) hos CF -patienter. Inhalerad tobramycin ger sputumkoncentrationer på flera hundra mg/L och systemiska serumkoncentrationer under 1 mg/L vid normal njurfunktion - lokal effekt utan systemisk toxicitet.

PK/PD -driver och toxicitet

Effekt drivs av Cmax/MIC (mål >8‑10) och toxicitet av AUC och kumulativ exponering, precis som för gentamicin Engångsdosering är därför standard även för tobramycin. TDM -mål vid engångsdosering: peak >10x MIC och dalvärde <1 mg/L.

Doseringssammanfattning vuxen

Dosen baseras på aktuell kroppsvikt; vid övervikt används justerad kroppsvikt. Infusionstid 30‑60 minuter.

Pseudomonas-infektion utanför CF

Vid Pseudomonas-bakteriemi, ventilatorassocierad pneumoni eller kateterrelaterad infektion ges tobramycin 5‑7 mg/kg x 1 iv som tillägg till antipseudomonal betalaktam (piperacillin-tazobaktam cefepim, meropenem ceftazidim Aminoglykosiden sätts ut när odlingssvar och resistensbesked tillåter monoterapi, oftast efter 2‑3 dygn. Vid stabilt resistensläge i lokal empirik kan tobramycin ersättas av gentamicin när bara MIC -data är likvärdiga.

CF -exacerbation

Vid akut pulmonell exacerbation hos CF -patient ges tobramycin 10‑12 mg/kg x 1 iv i kombination med antipseudomonal betalaktam. Den högre dosen kompenserar för den ökade Vd och clearance hos CF -patienter. TDM är obligatorisk - peakmål 25‑30 mg/L eller högre vid lågt MIC dal <1 mg/L. Behandlingstid 10‑14 dagar.

CF inhalation

Inhalerad tobramycin 300 mg x 2 dagligen i 28-dagarscykler (28 dagar på, 28 dagar av) är standard för långtidsundertryckning av kronisk Pseudomonas-kolonisering. Två formuleringar finns: nebuliserad lösning (Bramitob, TOBI) och torrpulver (TOBI Podhaler). Effekt: minskad bakteriebörda, färre exacerbationer, bättre lungfunktion. Lokala biverkningar: hosta, heshet, bronkospasm.

Renal dosjustering

Inhalation kräver i regel inte njurdosjustering eftersom systemisk exponering är låg.

Barn

Engångsdos 5‑7 mg/kg x 1 iv för barn över 1 månad utanför CF CF -barn doseras 10‑12 mg/kg/dygn med TDM Inhalation 300 mg x 2 från 6 års ålder enligt FASS

Nefrotoxicitet och ototoxicitet är likvärdiga med gentamicin Nefrotoxicitet drabbar cirka 10‑25 % vid kurer över 5‑7 dygn och är oftast reversibel. Ototoxiciteten är ofta irreversibel och drabbar både cochlea (högfrekvent hörselnedsättning) och vestibulärt (ostadighet, oscillopsi Risken stiger med kumulativ dos, ålder, samtidig furosemid och hos patienter med m.1555A>G-mutation. CF -patienter får ofta upprepade tobramycinkurer under flera decennier; ackumulerad ototoxicitet är ett känt problem och hörselscreening rekommenderas i CF -vårdprogrammen.

Inhalerad tobramycin ger framför allt lokala biverkningar: bronkospasm (premedicinering med beta2-agonist rekommenderas vid bronkiell hyperreaktivitet), hosta, dysfoni och oropharyngeal irritation. Systemisk exponering är minimal vid normal njurfunktion men kan stiga vid uttalad njursvikt. Neuromuskulär blockad är dosrelaterad och kliniskt relevant vid myasthenia gravis. Övriga biverkningar: hypomagnesemi, hypokalemi, sällsynt allergi och tromboflebit vid perifer iv-administrering.

Försiktighet och relativa kontraindikationer:

• myasthenia gravis
• samtidig nefro- eller ototoxisk medicinering (vancomycin höga furosemiddoser, cisplatin)
• graviditet (FDA-kategori D, samma som gentamicin - används bara vid livshotande infektion)
• uttalad njursvikt (kräver TDM -styrd dosering)
• bronkiell hyperreaktivitet vid inhalationsbehandling (premedicinering rekommenderas)

Vid amning är systemiskt upptag hos barnet minimalt även från inhalerad form.

Kärnindikationer

Tobramycin har en mer specialiserad roll än gentamicin i svensk vård.

• Inhalationsbehandling vid CF (cystisk fibros): 300 mg x 2 i 28-dagarscykler för kronisk Pseudomonas aeruginosa-kolonisering. Etablerad standardbehandling enligt nationellt CF -vårdprogram.
• Iv-behandling vid CF -exacerbation: 10‑12 mg/kg/dygn i kombination med antipseudomonal betalaktam (ceftazidim piperacillin-tazobaktam meropenem TDM obligatorisk.
• Riktad Pseudomonas-infektion utanför CF bakteriemi, ventilatorassocierad pneumoni kateterrelaterad infektion, Pseudomonas-osteomyelit. Alltid kombinerat med antipseudomonal betalaktam tills resistensbesked tillåter monoterapi.

Sekundära användningar

Tobramycin kan ersätta gentamicin för empirisk gramnegativ täckning vid svår sepsis när lokala resistensdata talar för det, men gentamicin är förstahandsval i den breda empiriska indikationen. Inhalerad tobramycin har också använts off-label vid icke-CF -bronkiektasier med kronisk Pseudomonas-kolonisering, men evidensen är svagare än vid CF

Inte indikation för tobramycin

Tobramycin har svagare grampositiv synergi än gentamicin och bör inte väljas vid grampositiv endokardit när aminoglykosidsynergi behövs - där är gentamicin standard. Aminoglykosid har ingen effekt på anaerober och dålig vävnadspenetration vid pneumoni utanför inhalationsformen, så systemisk tobramycin är inte ett bra primärval vid samhällsförvärvad pneumoni utan dokumenterad Pseudomonas Lågrisk-UVI och okomplicerad pyelonefrit hos i övrigt frisk patient behandlas inte med aminoglykosid