Betalaktamas-hydrolys

Betalaktamaser spjälkar amidbindningen i betalaktamringen. När ringen öppnas förlorar antibiotikan sin förmåga att binda till PBP . Bakterien kan då fortsätta bygga sin cellvägg ostört.

Enzymerna delas in i fyra Ambler-klasser baserat på aminosyrasekvens. Klass A, C och D är serinbetalaktamaser. De använder en serinrest i aktiva sätet för nukleofil attack på betalaktamringen. Klass B är metallobetalaktamaser (MBL ) och kräver zink som kofaktor.

Klass A innehåller klassiska TEM - och SHV -enzymer samt ESBL-varianter som CTX-M . Hit hör också karbapenemaset KPC . Klass C består av AmpC -cefalosporinaser, ofta kromosomalt kodade hos Enterobacter Citrobacter och Serratia. Klass D omfattar OXA-enzymerna, varav OXA-48 är ett viktigt karbapenemas . Klass B rymmer NDM , VIM och IMP .

Klavulansyra tazobaktam och sulbaktam är hämmare av serinbetalaktamaser, främst klass A. De binder kovalent till aktiva sätet och offrar sig själva som suicidsubstrat . Nyare hämmare som avibaktam och vaborbaktam täcker även klass C och delar av klass D. Metallobetalaktamaser hämmas inte av någon av dessa, vilket är en central klinisk skiljelinje.

Kombinationspreparat fungerar när hämmaren matchar enzymets klass. Amoxicillin-klavulansyra återställer aktivitet mot stafylokock-penicillinas och många TEM -producerande E. coli Piperacillin-tazobaktam har bredare täckning och används mot blandflora och vid febril neutropeni . Båda misslyckas dock när bakterien producerar AmpC , karbapenemas eller högnivå-ESBL

ESBL (extended-spectrum betalaktamas ) är klass A-enzymer som hydrolyserar tredje generationens cefalosporiner. CTX-M -15 dominerar globalt och förekommer främst hos E. coli och Klebsiella pneumoniae Klavulansyra hämmar enzymet in vitro, men kliniskt sviktar piperacillin-tazobaktam ofta vid bakteremi med högt inokulum .

AmpC -enzymer är inducerbara hos SPICE -gruppen (Serratia, indol-positiva Proteus Providencia, Citrobacter, Enterobacter Behandling med cefotaxim eller ceftriaxon kan selektera fram derepression . Resistens kan uppstå mitt under pågående behandling. Cefepim är mindre känslig för AmpC -hydrolys . Den är en svag inducerare och passerar dessutom yttermembranet snabbt som zwitterjon, vilket gör att den hinner binda PBP innan enzymet inaktiverar den.

Karbapenemaser hydrolyserar även meropenem och imipenem KPC är vanligast i Sydeuropa och USA, NDM dominerar i Sydasien, OXA-48 är vanlig i Nordafrika och Turkiet. Förekomsten i Sverige är fortfarande låg men ökar.

Labbet screenar för ESBL när MIC för cefotaxim ceftriaxon eller ceftazidim är förhöjd. Konfirmation sker med kombinationsdisk där cefalosporin testas med och utan klavulansyra En zonökning >= 5 mm med klavulansyra talar för ESBL av klass A-typ.

Karbapenemresistens triggar nästa nivå av utredning. Fenotypiska tester inkluderar modifierat Hodge-test och karbapenem -inaktiveringsmetod (CIM ). Genotypning med PCR riktas mot blaCTX-M, blaKPC, blaNDM, blaVIM, blaIMP och blaOXA-48. Helgenomsekvensering används i utbrottsutredning och för epidemiologisk typning.

Labbrapporten ska ange enzymtyp när den är känd. ESBL-producerande isolat rapporteras med kommentaren att alla tredje generationens cefalosporiner ska tolkas som resistenta, även om MIC ligger inom känsligt intervall. AmpC -producenter flaggas med varning för svikt under cefalosporinbehandling. Karbapenemresistens är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen och leder till smittspårning och isolering.

Snabba molekylära paneler på positiva blododlingar (BioFire , Verigene ) påvisar de vanligaste karbapenemasgenerna inom en timme. Detta påverkar empirisk behandling direkt vid sepsis

Vid ESBL-bakteremi är meropenem eller ertapenem förstahandsval. MERINO -studien visade signifikant högre mortalitet med piperacillin-tazobaktam jämfört med meropenem vid ESBL-bakteremi . Vid lindrig urinvägsinfektion utan systempåverkan räcker ofta pivmecillinam eller nitrofurantoin eftersom dessa inte hydrolyseras av ESBL i kliniskt relevant grad.

Vid karbapenemresistens styr enzymtypen valet. KPC -producenter behandlas med ceftazidim-avibaktam eller meropenem-vaborbaktam. OXA-48 svarar oftast på ceftazidim-avibaktam. Metallobetalaktamaser (NDM , VIM , IMP ) hydrolyserar avibaktam-kombinationerna och kräver cefiderokol eller aztreonam-avibaktam. Aztreonam hydrolyseras inte av MBL . Den slås dock ofta ut av samtidig ESBL eller AmpC i samma isolat, vilket är varför avibaktam behövs som tillägg.

Vid inducerbar AmpC undviks cefotaxim och ceftriaxon vid djupa infektioner. Cefepim är förstahandsval vid känslighet, alternativt meropenem vid allvarlig sepsis Vid stabil patient och fokuserad infektion kan ciprofloxacin eller trimetoprim-sulfa övervägas efter resistensbesked.

Konsultation med infektionsläkare och klinisk mikrobiolog rekommenderas vid alla karbapenemresistenta infektioner. Dosering bör styras av terapeutisk läkemedelsövervakning när det är möjligt. Källkontroll och kortast effektiva behandlingstid är lika viktigt som preparatval för att minska selektion av ytterligare resistens.