Aminoglykosider - 30S irreversibel

Aminoglykosider binder till A-platsen i 16S-rRNA på den lilla 30S -ribosomsubenheten. Bindningen är irreversibel - en central skillnad mot tetracyklinerna, som binder samma region reversibelt och därför är bakteriostatiska.

När aminoglykosiden sitter på 30S förlorar ribosomen sin förmåga att korrekturläsa kodon-antikodon-parningen. Resultatet är felöversättning av mRNA: fel aminosyror byggs in i växande peptidkedjor. Defekta membranproteiner inkorporeras i cellmembranet och skapar läckor.

Membranskadan ger en självförstärkande kaskad. Det första upptaget av aminoglykosid är långsamt och energikrävande, men när membranet blir poröst forsar mer läkemedel in. Den intracellulära koncentrationen stiger snabbt och avdödningen blir baktericid inom minuter.

Upptaget kräver dock en fungerande aerob elektrontransportkedja. Anaerober saknar denna och tar inte upp aminoglykosid alls - de är intrinsiskt resistenta. Samma princip förklarar varför aminoglykosider sviktar i syrefattiga miljöer som abscesser, nekrotisk vävnad och tät biofilm .

Synergin med betalaktam bygger på samma logik. Betalaktamen försvagar cellväggen, aminoglykosiden får lättare passage genom periplasman, och den intracellulära koncentrationen stiger snabbare. Detta är grunden för aminoglykosid-betalaktam-kombination vid Enterococcus faecalis-endokardit och vid svår gramnegativ sepsis

Aminoglykosider är koncentrationsberoende baktericida. PK/PD -målet är Cmax/MIC : toppkoncentrationen ska ligga 8‑10 gånger över MIC för optimal avdödning. Effekten styrs av höjden på toppen, inte tiden över MIC .

Klassen har också en uttalad post-antibiotic effect (PAE) - bakteriell tillväxthämning kvarstår timmar efter att koncentrationen sjunkit under MIC . Detta motiverar engångsdos per dygn: hög topp för effekt, lång dal för att tömma vävnadsdepåer i njurbark och innerörat.

TDM (terapeutisk drug monitoring) är obligatorisk vid all systemisk behandling. Dalvärdet styr toxicitetsbedömningen, toppvärdet styr effekten. Distributionsvolymen är liten (extracellulär) men varierar vid sepsis ascites , brännskada och graviditet, vilket gör TDM oumbärlig.

Nefrotoxicitet är vanligaste dosbegränsande biverkan. Mekanismen är ackumulering i proximala tubuluscellers lysosomer som ger akut tubulär nekros. Skadan är reversibel vid utsättning och dosberoende. Risken stiger tydligt vid kurer över 5‑7 dygn och vid samtidig vancomycin loopdiuretika, NSAID eller kontrastmedel.

Ototoxicitet är ofta irreversibel och kumulativ. Gentamicin drabbar främst vestibulärt (ostadighet, oscillopsi ), amikacin främst kokleärt (högfrekvent hörselnedsättning). Patienter med mitokondriell mutation m.1555A>G har särskilt hög risk.

Klassiska indikationer är pyelonefrit-sepsis (kombination med betalaktam för bred täckning), endokardit (Enterococcus-synergi med ampicillin neutropen feber vid hemodynamisk instabilitet och tularemi Terapeutisk bredd är smal och kuren hålls kort.

Den dominerande resistensmekanismen är aminoglykosid-modifierande enzymer (AME ). Tre familjer finns: acetyltransferaser (AAC ), fosfotransferaser (APH ) och nukleotidyltransferaser (ANT ). Enzymerna modifierar specifika hydroxyl- eller aminogrupper på aminoglykosidmolekylen så att ribosombindningen försvagas.

Substratspecificiteten styr det kliniska resistensmönstret. AAC (6´)-Ib är vanligast globalt och ger resistens mot både gentamicin och tobramycin men amikacin är ofta stabilt eftersom dess L-hydroxiaminobutyrylgrupp blockerar enzymets angreppspunkt. Detta är grunden för amikacin som reserv vid AME -medierad resistens.

En allvarligare mekanism är 16S-rRNA-metyltransferaser. Gener som armA , rmtB och rmtC metylerar A-platsen i ribosomen och hindrar bindning av hela klassen. Resultatet är pan-aminoglykosidresistens inklusive amikacin Dessa gener sitter ofta på samma plasmider som karbapenemaser (NDM ) och dyker upp i de mest svårbehandlade isolaten.

Pseudomonas aeruginosa använder också porinförlust (OprD och andra) och effluxpumpar (MexXY-OprM ) för att minska intracellulär koncentration. Dessa mekanismer ger måttlig resistens som kombineras med AME för högre nivåer.

Anaerob "resistens" är intrinsisk och beror på frånvaron av syreberoende upptag - inte på någon genetisk mekanism. Detta är därför inte ett resistensfenomen i klassisk mening, men kliniskt likvärdigt: aminoglykosider kan aldrig användas mot anaerober.

Gentamicin är basval i svensk vård när aminoglykosid behövs. Det används som synergikomponent vid Enterococcus faecalis-endokardit (kombination med ampicillin enligt SILF Vårdprogram) och som kortvarig empirisk gramnegativ täckning vid svår sepsis - som tillägg till betalaktam under första behandlingsdygnet eller två.

Tobramycin är mycket nära besläktat med gentamicin men har något bättre aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa och svagare grampositiv synergi . Dominerande svenska indikation är inhalationsbehandling vid cystisk fibros för långtidsundertryckning av kronisk Pseudomonas-kolonisering. Iv-tobramycin används vid CF -exacerbation och vid riktad Pseudomonas-infektion utanför CF , alltid i kombination med antipseudomonal betalaktam.

Amikacin är reservpreparat. Den semisyntetiska strukturen är skyddad mot de flesta AME , vilket bevarar aktivitet mot ESBL-, AmpC - och karbapenemresistenta Enterobacterales där känslighet ofta kvarstår. Amikacin är också central komponent vid icke-tuberkulösa mykobakterier (NTM ; Mycobacterium avium-komplex, M. abscessus) och som fjärdelinje vid multiresistent tuberkulos. Konsultation med infektionsklinik krävs nästan alltid.

Engångsdos vid akut sepsis innan resistensbesked är välbeprövad och säkrare än flerdosregim - upptaget i tubulusceller är mättnadsbart och lång dalfas tömmer depåerna. Långa kurer över 5‑7 dygn undviks pga kumulativ nefro- och ototoxicitet . Vid endokardit används lägre synergidos under längre tid med tät TDM och hörselkontroll.