ADME-grunder

Absorption beskriver hur stor andel av en peroral dos som når systemcirkulationen. Måttet är biotillgänglighet (F), uttryckt som andel av motsvarande intravenös dos. F varierar dramatiskt mellan antibiotika.

• Hög F (>80%): fluorokinoloner (ciprofloxacin levofloxacin moxifloxacin linezolid, metronidazol trimetoprim-sulfa doxycyklin rifampicin, flukonazol. Här fungerar peroral switch tidigt i förloppet praktiskt taget likvärdigt med intravenös behandling.
• Måttlig F (40‑70%): amoxicillin cefalexin, klindamycin
• Låg eller variabel F (<30%): vankomycin (i princip 0% systemiskt vid peroral dos, används bara mot C. difficile i tarmen), aminoglykosider (0%), de flesta betalaktamantibiotika som inte är peroralt formulerade.

Flera faktorer modulerar absorptionen:

• Food effect: doxycyklin och fluorokinoloner kelaterar med polyvalenta katjoner (kalcium, järn, magnesium, aluminium). Mjölkprodukter, järntillskott och antacida ska separeras med minst 2 timmar.
• Magsyra: posakonazol-suspension och itrakonazol-kapslar kräver låg pH. Protonpumpshämmare (PPI) sänker exponeringen kraftigt.
• Första-passage-metabolism (presystemisk metabolism via tarmvägg och lever): linezolid och metronidazol genomgår minimal första-passage, vilket bidrar till deras höga F.
• Gastrointestinal motorik och flora: sepsis postoperativ ileus och kräkningar gör peroral dosering opålitlig. Vid septisk chock är splanknisk hypoperfusion en specifik orsak till nedsatt absorption oavsett preparat.

Konsekvens vid bedside : IV-till-PO-byte är säkrast med preparat som har dokumenterat hög F och få food-interaktioner.

Efter absorption fördelas antibiotikumet mellan plasma och vävnader. Tre parametrar styr det kliniska utfallet: Vd (distributionsvolym ), vävnadspenetration och proteinbindning.

Vd uttrycks i L/kg och anger den teoretiska volym som krävs för att rymma hela dosen vid plasmakoncentrationen. Det är en räknemodell, inte en anatomisk volym.

• Låg Vd (<0,3 L/kg): aminoglykosider, betalaktamer, glykopeptider. Hydrofila molekyler stannar i extracellulärvätskan. Vid sepsis och kapillärläckage ökar Vd akut, vilket sänker toppkoncentrationen och kan kräva högre laddningsdos .
• Måttlig Vd (0,3‑1 L/kg): linezolid, trimetoprim-sulfa
• Hög Vd (>1 L/kg): makrolider, fluorokinoloner, tetracykliner, klindamycin rifampicin. Lipofila molekyler ackumuleras intracellulärt och i vävnad. Plasmakoncentrationen blir låg men vävnadsexponeringen hög.

Vävnadspenetration är preparatberoende och anatomiberoende. Centrala kliniska gränser:

• Blod-hjärnbarriären (BBB ): penetreras bra av kloramfenikol, metronidazol rifampicin, linezolid, trimetoprim-sulfa fluorokinoloner och betalaktamer vid inflammation. Aminoglykosider och första generationens cefalosporiner når inte terapeutiska CNS-nivåer.
• Prostata: surt och lipofilt utrymme. Fluorokinoloner, trimetoprim och doxycyklin penetrerar väl. Betalaktamer penetrerar dåligt vid kronisk prostatit.
• Ben och led: klindamycin fluorokinoloner och rifampicin har god benpenetration. Vankomycin och betalaktamer kräver längre behandlingstider för att uppnå tillräcklig exponering.
• Galla: ceftriaxon piperacillin-tazobaktam och tigecyklin koncentreras i galla. Aminoglykosider gör det inte.
• Lunga (epithelial lining fluid, ELF ): makrolider, linezolid och fluorokinoloner når höga ELF /plasma-kvoter. Aminoglykosider har låg ELF -penetration, vilket är en orsak till att de inte är förstahandsval vid pneumoni

Proteinbindning (oftast albumin) avgör fri fraktion, vilken är den enda farmakologiskt aktiva. Ceftriaxon flukloxacillin och ertapenem är >85% proteinbundna. Vid hypoalbuminemi (sepsis leversvikt) stiger fri fraktion, men eliminationen ökar parallellt och nettoeffekten blir oftast begränsad. Kliniskt betydande dosjustering för proteinbindning behövs sällan men kan vara aktuellt vid extrem hypoalbuminemi och samtidig nedsatt njurfunktion.

De flesta antibiotika utsöndras oförändrade via njurarna och genomgår minimal levermetabolism. Undantagen är dock kliniskt viktiga, framför allt på interaktionssidan.

CYP450 (cytokrom P450, leverns dominerande oxidativa enzymsystem) är navet. Två frågor styr klinisk bedömning:

1. Är preparatet ett substrat? Då påverkas exponeringen av andra läkemedels effekt på CYP .
2. Är preparatet en inducerare eller inhibitor? Då påverkar det andra läkemedels exponering.

Klassvis:

• Makrolider: klaritromycin och erytromycin är starka CYP3A4 -inhibitorer. Risk för förlängd QT-tid i kombination med statiner, kalciumblockerare, warfarin och flera psykofarmaka. Azitromycin har minimal CYP -effekt och är ofta säkrare vid polyfarmaci.
• Rifampicin: en av kroppens mest potenta CYP -inducerare (3A4, 2C9, 2C19, m.fl.) och dessutom P-glykoprotein-inducerare. Sänker exponeringen av antikoagulantia (warfarin, DOAK), p-piller, immunosuppressiva, HIV -läkemedel och många fler. Effekten byggs upp över 1‑2 veckor och kvarstår 2‑4 veckor efter utsättning.
• Flukonazol och vorikonazol : starka CYP2C9/2C19/3A4-inhibitorer. Vorikonazol har dessutom egen icke-linjär farmakokinetik med stor interindividuell variation.
• Metronidazol hämmar aldehyddehydrogenas och ger klassisk disulfiramreaktion vid samtidig alkohol. Även måttlig CYP -hämning som potentierar warfarin.
• Trimetoprim hämmar tubulär sekretion av kreatinin (ger artefaktuell S-kreatinin-stegring utan verkligt GFR -fall) och har CYP2C8-effekt.
• Linezolid: icke-CYP -medierad oxidation, men hämmar monoaminooxidas (MAO). Risk för serotonergt syndrom vid kombination med SSRI , SNRI eller MAO-hämmare.

Vid leversvikt påverkas främst preparat med hög hepatisk extraktion (rifampicin, metronidazol klindamycin makrolider, tigecyklin ). Dosjustering rekommenderas vid Child-Pugh C, sällan vid Child-Pugh A.

Elimination styr hur ofta dosen behöver upprepas och hur den ska justeras vid organsvikt. Två parametrar är centrala: clearance (CL ) och halveringstid (t½ ).

De flesta antibiotika utsöndras renalt. Det innebär att dosen måste justeras vid sänkt GFR (glomerulär filtrationshastighet), oftast med utgångspunkt i estimerad clearance .

Renalt eliminerade (kräver dosjustering vid nedsatt njurfunktion):

• Betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer)
• Aminoglykosider (helt renalt, smal terapeutisk bredd, kräver koncentrationsstyrning)
• Glykopeptider (vankomycin teikoplanin )
• Fluorokinoloner (utom moxifloxacin som är primärt levermetaboliserad)
• Trimetoprim-sulfa
• Daptomycin

Levermetaboliserade eller bilärt eliminerade (begränsad dosjustering vid njursvikt):

• Ceftriaxon (50% biliärt)
• Metronidazol
• Klindamycin
• Makrolider
• Doxycyklin
• Linezolid
• Moxifloxacin
• Rifampicin
• Tigecyklin

Halveringstid avgör doseringsintervall och tid till steady state (cirka 4‑5 halveringstider). Korta t½ (1‑2 h, t.ex. penicilliner, meropenem ger dosering var 6‑8 timme och motiverar förlängd eller kontinuerlig infusion vid svår infektion. Betalaktamer är tidsberoende och tiden över MIC är avgörande. Långa t½ (>20 h, t.ex. ceftriaxon azitromycin dalbavancin) tillåter dosering en gång per dag eller mer sällan.

Ackumulering sker när intervallet är kortare än 4‑5 halveringstider. Vid avtagande clearance (akut njursvikt) förlängs t½ , koncentrationen kryper uppåt och toxicitet kan uppstå. Aminoglykosid-nefrotoxicitet och vankomycin-nefrotoxicitet är typiska kliniska scenarier. Konsekvens: kontrollera njurfunktion dagligen vid kritisk sjukdom och vid preparat med smal terapeutisk bredd, och styr dos efter aktuell GFR snarare än efter ett inläggningsvärde.