Metronidazol

Metronidazol tillhör klassen nitroimidazoler och är det enda preparatet i klassen som används brett i svensk klinisk vardag. Tinidazol finns men förskrivs sällan. Spektrumet omfattar i praktiken alla kliniskt relevanta strikt anaeroba bakterier (Bacteroides fragilis-gruppen, Prevotella, Fusobacterium, Clostridium-arter inklusive C. difficile anaeroba grampositiva kocker) och flera protozoer (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis).

Aktiveringen kräver en anaerob eller mikroaerofil miljö för att ske. Aeroba bakterier är genuint resistenta eftersom det reduktiva steget som genererar den toxiska intermediären inte kan ske vid normalt syrgastryck. Detta förklarar det smala anaeroba spektrumet. Vid blandinfektioner (typiskt buk- och bäckeninfektion) kombineras därför metronidazol med en betalaktam för aerob täckning.

Klinisk indikationsspår i svensk öppen- och slutenvård:

• Anaerob bukinfektion: appendicit med perforation, divertikulit med abscess, postoperativ bukinfektion. Kombineras med cefotaxim eller piperacillin-tazobaktam
• Leverabscess: pyogen blandflora och amöbaabscess.
• Bakteriell vaginos och trichomoniasis.
• Giardiasis och invasiv amöbiasis .
• Helicobacter pylori-eradikering som komponent i tripel- eller kvadrupelterapi.
• Clostridioides difficile-infektion: idag reservpreparat när fidaxomicin eller vankomycin inte är tillgängliga eller olämpliga (SILF 2023).
• Odontogena infektioner och aspirationspneumoni med anaerob misstanke (i kombination).

Anaeroba infektioner, C. difficile trichomoniasis, amöba.

Verkningsmekanism

Metronidazol är en prodrug som aktiveras intracellulärt av anaeroba bakteriers och protozoers lågpotentiella ferredoxinsystem till reaktiva nitroradikaler . Dessa fragmenterar bakteriellt DNA och ger baktericid , koncentrationsberoende effekt. Aerob metabolism saknar reduktionssystemet, vilket förklarar det smala anaeroba spektrumet. Mekanism, klass-PK/PD och resistensvägar (inkl nim-gener och H. pylori-resistens) i djup på Metronidazol - DNA-fragmentering

Farmakokinetik

Den nästan kompletta orala biotillgängligheten är klinisk central - po-dosen motsvarar iv-dosen och möjliggör tidig switch när patienten tolererar peroral behandling. Distributionen är utmärkt i de flesta vävnader inklusive CNS, abscesskaviteter, ben, galla, lunga och vagina. Liquor-koncentrationen överstiger MIC för anaerober även utan inflammation, vilket motiverar metronidazol vid hjärnabscess .

Elimination och dosjustering

Eliminationen är huvudsakligen hepatisk via CYP -medierad oxidation och glukuronidering. Aktiva och inaktiva metaboliter utsöndras renalt. Vid svår leversvikt rekommenderar FASS försiktighet och dossänkning, i praktiken halverad dygnsdos vid Child-Pugh C. Vid njursvikt krävs ingen dosjustering vid normal leverfunktion, men vid hemodialys ges dosen efter dialys eftersom metronidazol och dess metaboliter dialyseras bort.

Interaktioner med klinisk vikt

• Alkohol: disulfiramliknande reaktion (illamående, kräkningar, flush, takykardi) vid samtidigt intag - patienten ska informeras vid utskrivning och avstå alkohol under behandlingen och minst 1 dygn efter avslutad kur enligt FASS (många kliniker rekommenderar i praktiken 24‑48 h för säkerhets skull).
• Warfarin: metronidazol hämmar CYP2C9 och potentierar warfarins antikoagulanseffekt. INR-kontroll inom några dagar efter behandlingsstart.
• Litium: höjda litiumnivåer rapporterade.
• Fenytoin och fenobarbital: sänker metronidazolkoncentrationen via enzyminduktion.
• Disulfiram: samtidig behandling kan utlösa akut psykos och konfusion - undviks.

Doseringsprinciper

Konkreta doser och behandlingstider anges inte här - se FASS Janusinfo och lokala vårdprogram. Bakteriekort fokuserar på principerna som styr dosering och durationsval.

Övergripande PK/PD och administrationsväg

• Biotillgängligheten po är nästan komplett (~100 %). Po-dosen motsvarar iv-dosen i princip mol för mol, vilket möjliggör tidig iv-till-po-switch när patienten är feberfri och tolererar peroralt intag.
• Effekten är baktericid och koncentrationsberoende . Det motiverar relativt höga enkeldoser med längre dosintervall snarare än täta små doser - klinisk praxis återspeglar detta i de doseringsregimer som anges i Janusinfo och FASS .
• Distributionen är utmärkt i CNS, abscesskaviteter, ben, galla och vagina, vilket gör preparatet användbart även vid hjärnabscess .

Anaerob bukinfektion

Standardprincip vid samhällsförvärvad anaerob bukinfektion (perforerad appendicit, divertikulit med abscess, sekundär peritonit ) är metronidazol kombinerat med cefotaxim för aerob täckning. Iv-induktion följs av po-switch när patienten är feberfri och peroral toleransen är god. Vid sjukhusförvärvad bukinfektion eller hög risk för resistent flora väljs piperacillin-tazobaktam som monoterapi - den har egen anaerob aktivitet och behöver inte kombineras med metronidazol.

Clostridioides difficile-infektion (CDI )

Enligt SILFs vårdprogram för CDI 2023 är fidaxomicin och peroral vankomycin likvärdiga förstahandsval vid lindrig, måttlig och svår CDI . Metronidazol är inte längre förstahandsval och reserveras för situationer där förstahandsalternativen inte är tillgängliga eller patienten är intolerant.

Vid fulminant CDI (toxiskt megakolon, ileus , sepsis hypotension) är peroral eller rektal vankomycin grundbehandling. SILF 2023 ifrågasätter tilläggseffekten av iv metronidazol; preparatet är inte rutinmässigt rekommenderat tillägg och övervägs i andra hand först om tigecyklin saknas.

Bakteriell vaginos och trichomoniasis

Bakteriell vaginos och trichomoniasis behandlas med metronidazol peroralt enligt FASS /Janusinfo . Lokal vaginal behandling med metronidazolgel är likvärdig vid bakteriell vaginos och kan föredras vid GI -intolerans. Vid trichomoniasis ges samtidig partnerbehandling.

Giardia och amöba

Giardiasis behandlas med metronidazol som förstahandsval i Sverige eftersom tinidazol är avregistrerat (kan dock fås på licens). Vid invasiv amöbiasis (kolit, leverabscess) följs metronidazol av ett luminalt medel (paromomycin ) för att eliminera kvarvarande cystor i tarmen.

Helicobacter pylori-eradikering

Metronidazol ingår som komponent i tripelterapi (PPI + amoxicillin + klaritromycin eller metronidazol) eller bismutbaserad kvadrupelterapi. Det lokala resistensläget styr valet: vid hög klaritromycinresistens eller tidigare misslyckad eradikering föredras kvadrupelterapi.

Renal och hepatisk dosjustering

Vid normal leverfunktion krävs ingen dosjustering vid njursvikt. Vid svår leversvikt (Child-Pugh C) ska dygnsdosen sänkas enligt FASS . Vid hemodialys ges dosen efter dialys eftersom metronidazol och dess metaboliter dialyseras bort.

Barn

Metronidazol används brett hos barn vid anaeroba infektioner och giardia. Vikbaserade doser och durationer enligt Janusinfo barn och nationellt vårdprogram för aktuell indikation.

Behandlingsduration - principer

• Korta kurer är regel vid okomplicerade indikationer (bakteriell vaginos, trichomoniasis, giardia).
• Långa kurer (hjärnabscess , osteomyelit, refraktär anaerob infektion) kräver särskild uppmärksamhet på perifer neuropati och CNS-toxicitet - kumulativ dos och tid är riskdrivande, inte enskild dosnivå. Klinisk neurologisk uppföljning under och efter kuren rekommenderas.

Källor för konkret dosering

• FASS Flagyl - aktuell SmPC för dos, dosintervall och dosjustering.
• Janusinfo - regionala doseringsrekommendationer för vuxna och barn.
• SILFs vårdprogram - vårdprogram för CDI , bukinfektion, CNS-infektion m.fl.
• Janusmed fosterpåverkan och Janusmed amning för dosering under graviditet och amning.

Vanliga (>1 %)

GI -biverkningar är vanligast: illamående, metallsmak, anorexi och buksmärta rapporteras enligt FASS hos cirka 5‑10 % av behandlade. Metallsmaken är karakteristisk och kan kvarstå dagar efter avslutad kur. Mörkfärgad urin är ofarlig och beror på metaboliter. Glossit, stomatit och oral candidos förekommer.

CNS-biverkningar i form av huvudvärk, yrsel och sömnstörning är inte ovanliga. Hudutslag och klåda förekommer.

Allvarliga vid långtidsbehandling

Sällsynta men allvarliga

• Pankreatit finns rapporterad - sällsynt men kan vara recidiverande vid återexponering.
• Levertoxicitet: transaminasstegring och kolestas . Allvarlig hepatit är mycket sällsynt.
• Benmärgspåverkan: leukopeni och i sällsynta fall agranulocytos rapporterade vid längre behandling.
• Stevens-Johnsons syndrom och DRESS : enstaka fallrapporter.
• Optikusneurit: enstaka rapporter.

Övriga kontraindikationer och försiktighet

• Känd överkänslighet mot metronidazol eller andra nitroimidazoler.
• Samtidigt alkoholintag och samtidig behandling med disulfiram - relativ kontraindikation pga risk för psykos och konfusion.
• Svår leversvikt (Child-Pugh C): dossänkning krävs, försiktighet och övervakning.
• Aktiv neurologisk sjukdom eller anamnes på perifer neuropati: noggrann nytta-risk-bedömning, särskilt vid planerad långtidsbehandling.
• Blodsjukdom med risk för benmärgspåverkan: kontroll av blodstatus vid längre kurer.
• Amning: små mängder passerar i bröstmjölk. Vid sedvanlig peroral dos kan amning vanligen fortgå; vid hög engångsdos rekommenderas av många källor ett kort amningsuppehåll för att minska barnets exponering - se Janusmed amning för aktuell rekommendation.

Anaerob bukinfektion - svensk standardkomponent

Metronidazol är förstahandsval som anaerob komponent i empirisk behandling av samhällsförvärvad anaerob bukinfektion. Standardregimen i Sverige är metronidazol plus cefotaxim vid perforerad appendicit, divertikulit med abscess och sekundär peritonit . Vid hög risk för Pseudomonas eller resistenta gramnegativa stavar väljs piperacillin-tazobaktam som monoterapi - den har egen anaerob aktivitet och metronidazol behöver då inte adderas.

Vid leverabscess och bäckeninfektion ges samma kombination. Vid odontogen infektion med utbredd anaerob komponent kombineras metronidazol med PcV eller amoxicillin för att täcka både anaerober och Streptococcus-arter.

Bakteriell vaginos, trichomoniasis och giardia

Metronidazol är förstahandsval vid bakteriell vaginos och trichomoniasis. Lokal vaginalbehandling är likvärdig vid bakteriell vaginos och kan föredras vid GI -intolerans eller graviditet. Vid trichomoniasis ges po behandling till patient och samtidig partnerbehandling. Giardiasis behandlas med metronidazol eller tinidazol ; båda har god effekt.

Clostridioides difficile-infektion - inte längre förstahand

Detta är den viktigaste statusförändringen för metronidazol i svensk klinisk praxis. Enligt SILFs vårdprogram 2023 är fidaxomicin och vankomycin po likvärdiga förstahandsval vid CDI . Metronidazol är reservpreparat och används endast när förstahandsalternativen inte kan ges. Vid fulminant CDI är iv metronidazol inte längre rutinmässigt rekommenderat som tillägg till vankomycin po. Vårdprogrammet ifrågasätter tilläggseffekten och placerar preparatet som andrahandsalternativ när tigecyklin saknas.

Klinisk konsekvens: en patient med första-episods-CDI ska som regel behandlas med peroral vankomycin eller fidaxomicin enligt SILF 2023. Metronidazol är alltså inte längre standardval. Vid recidiv är fidaxomicin särskilt motiverad.

Hjärnabscess och CNS-infektion med anaerob misstanke

Metronidazol har utmärkt CNS-penetration och är standardkomponent i empirisk behandling av hjärnabscess kombinerat med ceftriaxon (med eller utan vankomycin beroende på riskprofil). Behandlingstiden vid hjärnabscess är lång, vilket gör att neurotoxicitet och perifer neuropati är reella risker som motiverar uppföljning.

Patientinformation vid utskrivning

• Avstå all alkohol under behandlingen och minst 1 dygn (gärna 24‑48 h) efter avslutad kur, inklusive alkoholhaltiga munvatten.
• Mörkfärgad urin är ofarlig.
• Sök vård vid stickningar, domningar eller brännande smärta i fötter eller händer, vid svår yrsel, koordinationsstörning eller talsvårigheter (särskilt vid längre kurer).
• Vid samtidig warfarinbehandling: extra INR-kontroll inom några dagar.