Metronidazol

Metronidazol tillhör klassen nitroimidazoler och är det enda preparatet i klassen som används brett i svensk klinisk vardag. Tinidazol finns men förskrivs sällan. Spektrumet omfattar i praktiken alla kliniskt relevanta strikt anaeroba bakterier (Bacteroides fragilis-gruppen, Prevotella, Fusobacterium, Clostridium-arter inklusive C. difficile anaeroba grampositiva kocker) och flera protozoer (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis).

Aktiveringen kräver en anaerob eller mikroaerofil miljö för att ske. Aeroba bakterier är genuint resistenta eftersom det reduktiva steget som genererar den toxiska intermediären inte kan ske vid normalt syrgastryck. Detta förklarar både det smala anaeroba spektrumet och varför metronidazol ofta kombineras med en betalaktam för att täcka aerob flora vid blandinfektioner (typiskt buk- och bäckeninfektion).

Klinisk indikationsspår i svensk öppen- och slutenvård:

• Anaerob bukinfektion: appendicit med perforation, divertikulit med abscess, postoperativ bukinfektion. Kombineras med cefotaxim eller piperacillin-tazobaktam
• Leverabscess: pyogen blandflora och amöbaabscess.
• Bakteriell vaginos och trichomoniasis.
• Giardiasis och invasiv amöbiasis.
• Helicobacter pylori-eradikering som komponent i tripel- eller kvadrupelterapi.
• Clostridioides difficile-infektion: idag reservpreparat när fidaxomicin eller vankomycin inte är tillgängliga eller olämpliga (SILF 2023).
• Odontogena infektioner och aspirationspneumoni med anaerob misstanke (i kombination).

Anaeroba infektioner, C. difficile trichomoniasis, amöba.

Verkningsmekanism

Metronidazol är en prodrug som aktiveras inuti anaeroba bakterier och protozoer. Den intakta nitrogruppen reduceras av bakteriella ferredoxin- eller pyruvat:ferredoxin-oxidoreduktassystem till kortlivade nitroradikaler och nitrosointermediärer. Dessa reaktiva metaboliter bildar adduct med bakteriellt DNA och orsakar strängbrott och destabilisering av helixstrukturen, vilket leder till hämmad nukleinsyrasyntes och celldöd. Effekten är baktericid och koncentrationsberoende.

Aerob metabolism saknar de lågpotentiella elektrondonatorer som krävs för aktiveringen, vilket är den biokemiska grunden för det smala anaeroba spektrumet. Resistens hos B. fragilis är fortsatt sällsynt i Sverige men förekommer via nim-gener (nitroimidazolreduktas) som omvandlar prodrugen till en inaktiv aminmetabolit. H. pylori-resistens mot metronidazol är däremot vanlig (in vitro vanligen rapporterat i intervallet 10‑40 %) och bör styra eradikeringsregimen.

Farmakokinetik

Den nästan kompletta orala biotillgängligheten är klinisk central - po-dosen motsvarar iv-dosen och möjliggör tidig switch när patienten tolererar peroral behandling. Distributionen är utmärkt i de flesta vävnader inklusive CNS, abscesskaviteter, ben, galla, lunga och vagina. Liquor-koncentrationen når 40‑90 % av plasmanivån även utan inflammation, vilket motiverar metronidazol vid hjärnabscess.

Elimination och dosjustering

Eliminationen är huvudsakligen hepatisk via CYP-medierad oxidation och glukuronidering. Aktiva och inaktiva metaboliter utsöndras renalt. Vid svår leversvikt rekommenderar FASS försiktighet och dossänkning, i praktiken halverad dygnsdos vid Child-Pugh C. Vid njursvikt krävs ingen dosjustering vid normal leverfunktion, men vid hemodialys ges dosen efter dialys eftersom metronidazol och dess metaboliter dialyseras bort.

Interaktioner med klinisk vikt

• Alkohol: disulfiramliknande reaktion (illamående, kräkningar, flush, takykardi) vid samtidigt intag - patienten ska informeras vid utskrivning och avstå alkohol under behandlingen och minst 1 dygn efter avslutad kur (FASS
• Warfarin: metronidazol hämmar CYP2C9 och potentierar warfarins antikoagulanseffekt. INR-kontroll inom några dagar efter behandlingsstart.
• Litium: höjda litiumnivåer rapporterade.
• Fenytoin och fenobarbital: sänker metronidazolkoncentrationen via enzyminduktion.
• Disulfiram: samtidig behandling kan utlösa akut psykos och konfusion - undviks.

Doseringssammanfattning vuxen

Anaerob bukinfektion

Vid samhällsförvärvad anaerob bukinfektion (perforerad appendicit, divertikulit med abscess, sekundär peritonit är metronidazol 1,5 g x 1 iv kombinerat med cefotaxim 1‑2 g x 3 iv etablerad svensk standardregim. Po-switch till metronidazol 500 mg x 3 plus lämpligt orals alternativ när patienten är feberfri och tolererar peroralt intag. Vid sjukhusförvärvad bukinfektion eller hög risk för resistent flora väljs piperacillin-tazobaktam som monoterapi i stället för kombinationen.

Clostridioides difficile-infektion (CDI

Enligt SILF -vårdprogrammet 2023 är fidaxomicin 200 mg x 2 po i 10 dagar och vankomycin 125 mg x 4 po i 10 dagar likvärdiga förstahandsval. Detta gäller vid lindrig till måttlig och vid svår CDI Metronidazol är inte längre förstahandsval. Preparatet reserveras för situationer där förstahandsalternativen inte är tillgängliga eller patienten är intolerant.

Vid fulminant CDI (toxiskt megakolon, ileus, sepsis hypotension) ges vankomycin 500 mg x 4 po eller via sond, eventuellt med rektal vankomycininstillation. SILFs vårdprogram 2023 ifrågasätter tilläggseffekten av iv metronidazol; preparatet kan övervägas i andra hand om tigecyklin inte är tillgängligt, men är inte längre rutinmässigt rekommenderat tillägg.

Bakteriell vaginos och trichomoniasis

Bakteriell vaginos behandlas med metronidazol 500 mg x 2 po i 7 dagar eller 2 g po engångsdos. Lokal behandling med metronidazolgel vaginalt är likvärdig och kan föredras vid GI-intolerans. Trichomoniasis behandlas med 2 g po engångsdos till patient och samtidig partnerbehandling.

Giardia och amöba

Giardiasis: metronidazol 400‑500 mg x 2‑3 po i 5‑7 dagar är förstahandsval i Sverige eftersom tinidazol är avregistrerat. Tinidazol 2 g po som engångsdos är ett alternativ via licensförskrivning. Vid invasiv amöbiasis (kolit, leverabscess) ges metronidazol 800 mg x 3 po i 7‑10 dagar följt av luminalt medel (paromomycin) för att eliminera kvarvarande cystor i tarmen.

Helicobacter pylori-eradikering

Metronidazol ingår som komponent i tripelterapi (PPI + amoxicillin + klaritromycin eller metronidazol) eller bismutbaserad kvadrupelterapi. Dosen är 400‑500 mg x 2 po i 10‑14 dagar. Resistensläget styr valet: vid hög lokal klaritromycinresistens eller tidigare misslyckad eradikering föredras kvadrupelterapi.

Renal och hepatisk dosjustering

Vid normal leverfunktion krävs ingen dosjustering vid njursvikt. Vid svår leversvikt (Child-Pugh C) halveras dygnsdosen. Vid hemodialys ges dosen efter dialys.

Barn

Metronidazol används brett hos barn vid anaeroba infektioner och giardia. Standarddos är 20‑30 mg/kg/dygn po fördelat på 3 doser (max 2 g/dygn) eller motsvarande iv. Vid amöbiasis och svåra anaeroba infektioner används den högre delen av intervallet.

Vanliga (>1 %)

GI-biverkningar är vanligast: illamående, metallsmak, anorexi och buksmärta rapporteras enligt FASS hos cirka 5‑10 % av behandlade. Metallsmaken är karakteristisk och kan kvarstå dagar efter avslutad kur. Mörkfärgad urin är ofarlig och beror på metaboliter. Glossit, stomatit och oral candidos förekommer.

CNS-biverkningar i form av huvudvärk, yrsel och sömnstörning är inte ovanliga. Hudutslag och klåda förekommer.

Allvarliga vid långtidsbehandling

Sällsynta men allvarliga

• Pankreatit finns rapporterad - sällsynt men kan vara recidiverande vid återexponering.
• Levertoxicitet: transaminasstegring och kolestas. Allvarlig hepatit är mycket sällsynt.
• Benmärgspåverkan: leukopeni och i sällsynta fall agranulocytos rapporterade vid längre behandling.
• Stevens-Johnsons syndrom och DRESS enstaka fallrapporter.
• Optikusneurit: enstaka rapporter.

Övriga kontraindikationer och försiktighet

• Känd överkänslighet mot metronidazol eller andra nitroimidazoler.
• Samtidigt alkoholintag och samtidig behandling med disulfiram - relativ kontraindikation pga risk för psykos och konfusion.
• Svår leversvikt (Child-Pugh C): dossänkning krävs, försiktighet och övervakning.
• Aktiv neurologisk sjukdom eller anamnes på perifer neuropati: noggrann nytta-risk-bedömning, särskilt vid planerad långtidsbehandling.
• Blodsjukdom med risk för benmärgspåverkan: kontroll av blodstatus vid längre kurer.
• Amning: små mängder passerar i bröstmjölk. Vid sedvanlig peroral dos kan amning vanligen fortgå; vid engångsdos 2 g rekommenderas av många källor amningsuppehåll i ungefär 12‑24 timmar för att minska barnets exponering.

Anaerob bukinfektion - svensk standardkomponent

Metronidazol är förstahandsval som anaerob komponent i empirisk behandling av samhällsförvärvad anaerob bukinfektion. Standardregimen i Sverige är metronidazol plus cefotaxim vid perforerad appendicit, divertikulit med abscess och sekundär peritonit Vid hög risk för Pseudomonas eller resistenta gramnegativa stavar väljs piperacillin-tazobaktam som monoterapi - den har egen anaerob aktivitet och metronidazol behöver då inte adderas.

Vid leverabscess och bäckeninfektion ges samma kombination. Vid odontogen infektion med utbredd anaerob komponent kombineras metronidazol med PcV eller amoxicillin för att täcka både anaerober och Streptococcus-arter.

Bakteriell vaginos, trichomoniasis och giardia

Metronidazol är förstahandsval vid bakteriell vaginos och trichomoniasis. Lokal vaginalbehandling är likvärdig vid bakteriell vaginos och kan föredras vid GI-intolerans eller graviditet. Vid trichomoniasis ges po behandling till patient och samtidig partnerbehandling. Giardiasis behandlas med metronidazol eller tinidazol; båda har god effekt.

Clostridioides difficile-infektion - inte längre förstahand

Detta är den viktigaste statusförändringen för metronidazol i svensk klinisk praxis. Enligt SILFs vårdprogram 2023 är fidaxomicin och vankomycin po likvärdiga förstahandsval vid CDI Metronidazol är reservpreparat och används endast när förstahandsalternativen inte kan ges. Vid fulminant CDI är iv metronidazol som rutinmässigt tillägg till vankomycin po inte längre rekommenderat; vårdprogrammet ifrågasätter tilläggseffekten och placerar preparatet som andrahandsalternativ när tigecyklin inte är tillgängligt.

Klinisk konsekvens: en patient med första-episods-CDI ska som regel behandlas med vankomycin 125 mg x 4 po i 10 dagar eller fidaxomicin 200 mg x 2 po i 10 dagar. Metronidazol är alltså inte längre standardval. Vid recidiv är fidaxomicin särskilt motiverad.

Hjärnabscess och CNS-infektion med anaerob misstanke

Metronidazol har utmärkt CNS-penetration och är standardkomponent i empirisk behandling av hjärnabscess kombinerat med ceftriaxon (med eller utan vankomycin beroende på riskprofil). Långa kurer (6‑8 veckor) gör att neurotoxicitet och perifer neuropati är reella risker som motiverar uppföljning.

Patientinformation vid utskrivning

• Avstå all alkohol under behandlingen och i 48‑72 timmar efter avslutad kur, inklusive alkoholhaltiga munvatten.
• Mörkfärgad urin är ofarlig.
• Sök vård vid stickningar, domningar eller brännande smärta i fötter eller händer, vid svår yrsel, koordinationsstörning eller talsvårigheter (särskilt vid längre kurer).
• Vid samtidig warfarinbehandling: extra INR-kontroll inom några dagar.