Centrala PK-parametrar

Vd (distributionsvolym, L/kg) är den fiktiva volym som krävs för att en given dos ska ge den observerade plasmakoncentrationen direkt efter administrering. Formeln är Vd = dos / C0. Vd är inte en anatomisk volym. En kraftigt lipofil substans kan ha Vd >10 L/kg eftersom merparten sitter i vävnad, inte i plasma.

Grov uppdelning för antibiotika:

• Hydrofila preparat (betalaktamer, aminoglykosider, vankomycin) stannar i extracellulärvätskan. Vd ligger typiskt på 0,2‑0,7 L/kg.
• Lipofila preparat (kinoloner, makrolider, tetracykliner, linezolid, rifampicin) distribueras intracellulärt och till vävnad. Vd ligger ofta på 1‑5 L/kg eller mer.

Kliniska konsekvenser:

• Vid sepsis ökar kapillärläckaget och Vd för hydrofila preparat expanderar typiskt med cirka 50‑100 procent (preparatspecifikt och beroende på sepsisgrad). En standarddos aminoglykosid (5‑7 mg/kg gentamicin) ger då lägre peak än förväntat. Underdosering missar Cmax/MIC-målet trots normal vikt.
• Vid ödem, ascites eller pleuravätska ökar Vd ytterligare för hydrofila preparat. Lipofila påverkas mindre.
• Övervikt: dosera hydrofila preparat efter ideal eller justerad kroppsvikt, lipofila efter total kroppsvikt. Annars riskeras antingen under- eller överdosering.
• Vid stora brännskador och ECMO ökar Vd för flera antibiotika oförutsägbart, vilket motiverar terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM).

Laddningsdos styrs av Vd, inte CL. Det är därför vankomycin-laddningsdos (25‑30 mg/kg) är högre än underhållsdosen. Syftet är att snabbt fylla distributionsvolymen.

t½ (halveringstid, timmar) är tiden för plasmakoncentrationen att halveras under elimineringsfasen. Den följer av två andra parametrar: t½ = ln(2) × Vd / CL ≈ 0,693 × Vd / CL. t½ är alltså en konsekvens, inte en oberoende variabel.

Två tumregler styr klinisk dosering:

• Steady state nås efter cirka 5 × t½ vid upprepad dosering med fast intervall. Innan dess är ackumulationen ofullständig och TDM-värden blir svårtolkade.
• Total eliminering tar 5 × t½ efter sista dosen. Det är tidsfönstret innan blododling kan tolkas som "antibiotika-fri".

Ungefärliga t½ för vanliga preparat hos njurfrisk vuxen:

• Betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer): 0,5‑2 h. Korta intervall (var 6‑8 h) eller förlängd infusion krävs för att hålla T>MIC.
• Aminoglykosider (gentamicin, tobramycin): 2‑3 h. Engångsdos per dygn utnyttjar Cmax/MIC och tillåter wash-out för njurarna.
• Vankomycin: cirka 4‑12 h vid normal njurfunktion (typiskt ~8 h). Dosering var 8‑12 h. Vid njursvikt förlängs t½ till 1‑7 dygn och dosintervall styrs av TDM.
• Kinoloner (ciprofloxacin, levofloxacin): 4‑8 h. Dosering 1‑2 gånger per dygn.
• Doxycyklin: 18‑22 h. Engångsdos per dygn räcker.
• Azitromycin: vävnads-t½ flera dygn på grund av intracellulär ackumulering.

Vid sepsis kan både Vd och CL förändras i motsatt riktning. Hyperdynamisk njurfunktion (ARC, augmented renal clearance) sänker t½ och leder till underexponering av renalt eliminerade preparat hos unga, vältränade intensivvårdspatienter.

CL (clearance, mL/min eller L/h) är den plasmavolym som renas från substansen per tidsenhet. CL avgör underhållsdos vid steady state: dosrate = CL × Css. Halveras CL halveras tolererad doseringstakt om Css ska bibehållas.

Elimineringsväg avgör vilken organfunktion som styr dosen:

• Renal CL dominerar för betalaktamer, aminoglykosider, vankomycin, kinoloner (delvis) och meropenem. eGFR är den primära dosjusteraren.
• Hepatisk CL dominerar för makrolider, klindamycin, linezolid, metronidazol, rifampicin, moxifloxacin och tigecyklin. Leversvikt enligt Child-Pugh styr dosen, men kvantitativa rekommendationer är sämre validerade än för njursvikt.
• Blandad eliminering (ciprofloxacin, ceftriaxon) kräver justering vid svår njur- och leversvikt men tolererar måttlig nedsättning av en organfunktion.

Praktiska principer:

• Vid kontinuerlig eller förlängd infusion av betalaktam beräknas infusionshastigheten från CL och önskad Css. En patient med eGFR 30 mL/min får ungefär halv standarddos meropenem vid kontinuerlig infusion jämfört med eGFR 90.
• Dialys tar bort hydrofila preparat med låg proteinbindning effektivt (vankomycin, aminoglykosider, betalaktamer). Tilläggsdos efter dialys krävs ofta.
• CRRT (continuous renal replacement therapy) ger CL som grovt motsvarar eGFR 25‑50 mL/min för många antibiotika, men resultatet beror på modalitet (CVVH, CVVHD, CVVHDF) och effluentflöde. TDM rekommenderas.
• ARC (CrCl >130 mL/min hos unga IVA-patienter) kräver höjd dos eller kortare intervall.

Dosjustering ska gälla underhållsdos, inte laddningsdos. Vid svår infektion ges full laddningsdos även vid njursvikt. Syftet är att snabbt fylla Vd, inte att förlita sig på CL.

F (biotillgänglighet, andel 0‑1) är fraktionen av en peroral dos som når systemcirkulationen oförändrad. Intravenös (IV) administrering ger per definition F = 1. PO-F bestäms av absorption från tarm, kemisk stabilitet i magsäck och första-passage-metabolism i lever.

Indelning för antibiotika:

• Hög F (>80 %): ciprofloxacin (~70‑85 %), levofloxacin (~99 %), moxifloxacin (~90 %), linezolid (~100 %), doxycyklin (~95 %), metronidazol (~90 %), trimetoprim-sulfa (~90 %), rifampicin (~95 %, sjunker vid mat). PO-dos motsvarar IV-dos för dessa preparat. Sömlös oralisering är farmakokinetiskt försvarbart när patienten kan svälja och absorbera.
• Måttlig F (40‑70 %): amoxicillin (~75 % på fastande), klindamycin (~90 %, men ofta lägre i praktiken), cefadroxil.
• Låg F (<40 %): aminoglykosider absorberas inte alls peroralt och måste ges parenteralt. Vankomycin per os har F nära noll och används bara för luminal effekt vid Clostridioides difficile.

Livsmedels- och läkemedelsinteraktioner som sänker F kliniskt relevant:

• Kinoloner + tvåvärda/trevärda katjoner (mjölk, kalk, järn, magnesium, aluminium, sukralfat): kelatbildning sänker F med 30‑90 %. Separera minst 2 h före eller 6 h efter. Detta är den vanligaste orsaken till terapisvikt vid PO-kinolon.
• Doxycyklin + kalcium, järn, antacida: motsvarande kelatproblem. Ta doxycyklin med vatten, stående, separat från mjölkprodukter.
• PPI (omeprazol) + posakonazol-suspension: höjt pH sänker F kraftigt. Tabletten påverkas mindre.
• Rifampicin med mat: F sjunker cirka 30 %. Ges på fastande mage.

Vid kräkning, ileus, kort tarm eller pågående diarré är PO-F oförutsägbar oavsett preparat. Vid svår infektion ges IV första dygnen även när F är hög på pappret.