Centrala PK-parametrar

Vd (distributionsvolym , L/kg) är den fiktiva volym som krävs för att en given dos ska ge den observerade plasmakoncentrationen direkt efter administrering. Formeln är Vd = dos / C0 . Vd är inte en anatomisk volym. En kraftigt lipofil substans kan ha Vd >10 L/kg eftersom merparten sitter i vävnad, inte i plasma.

Grov uppdelning för antibiotika:

• Hydrofila preparat (betalaktamer, aminoglykosider, vankomycin stannar i extracellulärvätskan. Vd ligger typiskt på 0,2‑0,7 L/kg.
• Lipofila preparat (kinoloner, makrolider, tetracykliner, linezolid, rifampicin) distribueras intracellulärt och till vävnad. Vd ligger ofta på 1‑5 L/kg eller mer.

Kliniska konsekvenser:

• Vid sepsis ökar kapillärläckaget och Vd för hydrofila preparat expanderar typiskt med cirka 50‑100 procent (preparatspecifikt och beroende på sepsisgrad). En standarddos aminoglykosid (5‑7 mg/kg gentamicin ger då lägre peak än förväntat. Underdosering missar Cmax/MIC -målet trots normal vikt.
• Vid ödem, ascites eller pleuravätska ökar Vd ytterligare för hydrofila preparat . Lipofila påverkas mindre.
• Övervikt: dosera hydrofila preparat efter ideal eller justerad kroppsvikt , lipofila efter total kroppsvikt. Annars riskeras antingen under- eller överdosering.
• Vid stora brännskador och ECMO ökar Vd för flera antibiotika oförutsägbart, vilket motiverar terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM ).

Laddningsdos styrs av Vd , inte CL . Det är därför vankomycin-laddningsdos (25‑30 mg/kg) är högre än underhållsdosen. Syftet är att snabbt fylla distributionsvolymen.

t½ (halveringstid , timmar) är tiden för plasmakoncentrationen att halveras under elimineringsfasen. Den följer av två andra parametrar: t½ = ln(2) × Vd / CL ≈ 0,693 × Vd / CL . t½ är alltså en konsekvens, inte en oberoende variabel.

Två tumregler styr klinisk dosering:

• Steady state nås efter cirka 5 × t½ vid upprepad dosering med fast intervall. Innan dess är ackumulationen ofullständig och TDM -värden blir svårtolkade.
• Total eliminering tar 5 × t½ efter sista dosen. Det är tidsfönstret innan blododling kan tolkas som "antibiotika-fri".

Ungefärliga t½ för vanliga preparat hos njurfrisk vuxen:

• Betalaktamer (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer): 0,5‑2 h. Korta intervall (var 6‑8 h) eller förlängd infusion krävs för att hålla T>MIC .
• Aminoglykosider (gentamicin tobramycin 2‑3 h. Engångsdos per dygn utnyttjar Cmax/MIC och tillåter wash-out för njurarna.
• Vankomycin cirka 4‑12 h vid normal njurfunktion (typiskt ~8 h). Dosering var 8‑12 h. Vid njursvikt förlängs t½ till 1‑7 dygn och dosintervall styrs av TDM .
• Kinoloner (ciprofloxacin levofloxacin 4‑8 h. Dosering 1‑2 gånger per dygn.
• Doxycyklin 18‑22 h. Engångsdos per dygn räcker.
• Azitromycin vävnads-t½ flera dygn på grund av intracellulär ackumulering.

Vid sepsis kan både Vd och CL förändras i motsatt riktning. Hyperdynamisk njurfunktion (ARC , augmented renal clearance ) sänker t½ och leder till underexponering av renalt eliminerade preparat hos unga, vältränade intensivvårdspatienter.

CL (clearance , mL/min eller L/h) är den plasmavolym som renas från substansen per tidsenhet. CL avgör underhållsdos vid steady state : dosrate = CL × Css . Halveras CL halveras tolererad doseringstakt om Css ska bibehållas.

Elimineringsväg avgör vilken organfunktion som styr dosen:

• Renal CL dominerar för betalaktamer, aminoglykosider, vankomycin kinoloner (delvis) och meropenem eGFR är den primära dosjusteraren.
• Hepatisk CL dominerar för makrolider, klindamycin linezolid, metronidazol rifampicin, moxifloxacin och tigecyklin . Leversvikt enligt Child-Pugh styr dosen, men kvantitativa rekommendationer är sämre validerade än för njursvikt.
• Blandad eliminering (ciprofloxacin ceftriaxon kräver justering vid svår njur- och leversvikt men tolererar måttlig nedsättning av en organfunktion.

Praktiska principer:

• Vid kontinuerlig eller förlängd infusion av betalaktam beräknas infusionshastigheten från CL och önskad Css . En patient med eGFR 30 mL/min får ungefär halv standarddos meropenem vid kontinuerlig infusion jämfört med eGFR 90.
• Dialys tar bort hydrofila preparat med låg proteinbindning effektivt (vankomycin aminoglykosider, betalaktamer). Tilläggsdos efter dialys krävs ofta.
• CRRT (continuous renal replacement therapy) ger CL som grovt motsvarar eGFR 25‑50 mL/min för många antibiotika, men resultatet beror på modalitet (CVVH, CVVHD, CVVHDF ) och effluentflöde. TDM rekommenderas.
• ARC (CrCl >130 mL/min hos unga IVA -patienter) kräver höjd dos eller kortare intervall.

Dosjustering ska gälla underhållsdos, inte laddningsdos . Vid svår infektion ges full laddningsdos även vid njursvikt. Syftet är att snabbt fylla Vd , inte att förlita sig på CL .

F (biotillgänglighet , andel 0‑1) är fraktionen av en peroral dos som når systemcirkulationen oförändrad. Intravenös (IV) administrering ger per definition F = 1. PO-F bestäms av absorption från tarm, kemisk stabilitet i magsäck och första-passage-metabolism i lever.

Indelning för antibiotika:

• Hög F (>80 %): ciprofloxacin (~70‑85 %), levofloxacin (~99 %), moxifloxacin (~90 %), linezolid (~100 %), doxycyklin (~95 %), metronidazol (~90 %), trimetoprim-sulfa (~90 %), rifampicin (~95 %, sjunker vid mat). PO-dos motsvarar IV-dos för dessa preparat. Sömlös oralisering är farmakokinetiskt försvarbart när patienten kan svälja och absorbera.
• Måttlig F (40‑70 %): amoxicillin (~75 % på fastande), klindamycin (~90 %, men ofta lägre i praktiken), cefadroxil
• Låg F (<40 %): aminoglykosider absorberas inte alls peroralt och måste ges parenteralt. Vankomycin per os har F nära noll och används bara för luminal effekt vid Clostridioides difficile

Livsmedels- och läkemedelsinteraktioner som sänker F kliniskt relevant:

• Kinoloner + tvåvärda/trevärda katjoner (mjölk, kalk, järn, magnesium, aluminium, sukralfat): kelatbildning sänker F med 30‑90 %. Separera minst 2 h före eller 6 h efter. Detta är den vanligaste orsaken till terapisvikt vid PO-kinolon
• Doxycyklin + kalcium, järn, antacida: motsvarande kelatproblem. Ta doxycyklin med vatten, stående, separat från mjölkprodukter.
• PPI (omeprazol) + posakonazol-suspension: höjt pH sänker F kraftigt. Tabletten påverkas mindre.
• Rifampicin med mat: F sjunker cirka 30 %. Ges på fastande mage.

Vid kräkning, ileus , kort tarm eller pågående diarré är PO-F oförutsägbar oavsett preparat. Vid svår infektion ges IV första dygnen även när F är hög på pappret.