Makrolider och linkosamider - 50S-blockad

Makrolider och linkosamider binder samma ficka i domän V av 23S-rRNA på den stora ribosomala 50S -subenheten. Bindningsstället ligger i peptidutgångskanalen, precis utanför peptidyltransferascentrum.

När läkemedlet sitter där proppar det igen kanalen. Den växande polypeptidkedjan kan inte glida ut. Translokationen mellan A- och P-platsen blockeras och proteinsyntesen stannar efter några få aminosyror.

Makroliderna är 14- eller 15-ringade laktoner. Erytromycin är 14-ringad, azitromycin är 15-ringad och kallas formellt azalid . Klindamycin är en linkosamid med helt annan kemisk struktur men binder överlappande i samma ficka. Det förklarar varför erm -medierad resistens slår mot båda klasserna samtidigt.

Effekten är som regel bakteriostatisk . Mot streptokocker och vid lågt inokulat kan effekten bli baktericid . Vid hög bakteriebörda i stationärfas , exempelvis i nekrotiserande fasciit , faller dock effekten av betalaktamer (Eagle-effekten ) - då utnyttjas klindamycin för proteinsynteshämning som även stänger ner exotoxinproduktionen.

Klassen ackumuleras intracellulärt och i vävnad. Koncentrationen i alveolära makrofager och bronkialslemhinna överstiger plasmanivån mångfaldigt. Det ger god effekt vid intracellulära och atypiska patogener: Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis och Legionella pneumophila Betalaktamer når inte dessa.

Spektrumet omfattar i övrigt grampositiva kocker (streptokocker, pneumokocker med variabel resistens, MSSA och grampositiva anaerober (Peptostreptococcus, Fusobacterium, Prevotella). Klindamycin täcker dessutom anaerob flora bättre än makroliderna. Bacteroides fragilis-täckningen är dock inte längre tillförlitlig i Sverige.

Azitromycin doseras en gång per dygn med korta kurer på 3‑5 dagar. Det möjliggörs av en vävnadshalveringstid på flera dygn. Erytromycin har t½ kring 1‑1,5 timmar och kräver flera doser dagligen.

Klindamycin har en särroll vid svår invasiv grupp A-streptokockinfektion. Vid streptokockt toxisk chock-syndrom (STSS ) och nekrotiserande fasciit kombineras bensylpenicillin alltid med klindamycin - proteinsynteshämningen stänger ner produktionen av exotoxiner (M-protein , SpeA , TSST-1 , alfa-toxin, Panton-Valentine-leukocidin) redan vid sub-MIC .

QT-förlängning är den klassiska makrolidsafety-frågan. Risken är störst för erytromycin och klaritromycin via hERG -kaliumkanalblockad, lägre men inte försumbar för azitromycin Värdera baslinje-QT, elektrolyter och samtidig torsadogen medicinering före insättning. Erytromycin agonerar dessutom motilinreceptorn - direktstimulering av tarmrörelser som ger uttalat illamående och kräkning, paradoxalt utnyttjat i låg dos vid diabetisk gastropares .

Klindamycin bär den högsta relativa risken för Clostridioides difficile-infektion bland antibiotika (justerad OR 16‑20 i metaanalyser). Risken kvarstår veckor efter avslutad kur. Vid recidiverande CDI är klindamycin närapå kontraindicerat.

Interaktionsbörda skiljer preparaten kraftigt. Erytromycin och klaritromycin är starka CYP3A4-hämmare och kontraindicerade med simvastatin (rabdomyolysrisk) och ergotalkaloider. Azitromycin har minimal CYP -påverkan.

Tre mekanismer dominerar.

Ribosomal metylering via erm -gener. erm (erythromycin ribosome methylase) kodar för en metyltransferas som metylerar adenin A2058 i 23S-rRNA. Bindningsfickan förändras och affiniteten faller för hela MLSB -gruppen - makrolid -linkosamid -streptogramin B - vilket kliniskt innebär korsresistens mellan erytromycin azitromycin klindamycin och kvinupristin. erm är den viktigaste resistensvägen för grampositiva kocker.

MLSB kan vara konstitutiv eller inducerbar . Inducerbar MLSB ser bedrägligt klindamycinkänslig ut i rutindiagnostik men selekterar fram resistens under pågående behandling. D-test avslöjar fenotypen: en klindamycin-disk placerad nära en erytromycin-disk ger en avplattad D-formad hämningszon vid inducerbar resistens . Positivt D-test innebär att klindamycin inte ska väljas vid djup eller invasiv infektion.

Efflux via mef -gener. mef(A) och mef(E) förekommer hos pneumokocker och betahemolytiska streptokocker. Pumparna exporterar 14- och 15-ringade makrolider men inte linkosamider. Klindamycin är därför opåverkad vid ren mef -medierad resistens. MIC -stegringen är lägre än vid erm men kliniskt relevant.

Punktmutationer i 23S-rRNA. A2058G och A2059G samt mutationer i ribosomala proteiner L4 och L22 dominerar hos atypiska patogener. Mycoplasma genitalium har stigande andel makrolidresistens via just dessa mutationer - en av drivkrafterna bakom Stramas skifte 2024 från azitromycin till doxycyklin som förstahand vid genital klamydia Också Helicobacter pylori utvecklar klaritromycinresistens på samma sätt.

Makrolidresistens hos Streptococcus pneumoniae ligger i Sverige enligt Swedres-Svarm kring 4‑7 % på invasiva isolat. Klindamycinresistens hos grupp B-streptokocker når 15‑30 %, vilket motiverar obligat D-test före användning.

Tre preparat är kliniskt aktuella i Sverige.

Erytromycin är ursprungsmakroliden, en 14-ringad lakton . Kort halveringstid kräver flera doser per dygn. Kraftig motilinagonism ger uttalade gastrointestinala biverkningar, vilket begränsar tolerabiliteten. Stark CYP3A4-hämmare med betydande interaktionsbörda. Inarbetat val vid kikhosta hos nyfödd och i sen graviditet samt vid Campylobacter-enterit när behandling är indicerad - där kinolonresistensen är 50‑70 % i Sverige.

Azitromycin är en 15-ringad azalid med ovanligt lång vävnadshalveringstid (flera dygn). Det möjliggör en dos per dygn och kurer på 3‑5 dagar. Minimal CYP -påverkan jämfört med erytromycin Förstahand vid kikhosta hos äldre barn och icke-gravida, vid icke-tuberkulösa mykobakterier (NTM ) som kombinationsryggrad, och vid turistdiarré i områden med kinolonresistent Campylobacter Alternativ till doxycyklin vid atypisk pneumoni och vid genital Chlamydia trachomatis. QT-risken är lägre än för erytromycin men inte försumbar, särskilt hos äldre och kardiovaskulärt sjuka.

Klindamycin är den enda kliniskt använda linkosamiden i Sverige. God grampositiv och anaerob täckning, utmärkt vävnadspenetration i skelett, ledvätska och makrofager. Två huvudplatser: pc-allergi typ I-alternativ vid hud-, mjukdels- och tonsillinfektion, och toxinhämmande tillägg till bensylpenicillin vid STSS och nekrotiserande fasciit . C. difficile-risken är den högsta i hela antibiotikaarsenalen och styr restriktiv förskrivning. Ingen dosjustering vid njursvikt eftersom <10 % utsöndras renalt. CNS-penetration är dålig - inte indicerat vid meningit eller hjärnabscess .

Klaritromycin används i Sverige främst som komponent i förstahandsregim för Helicobacter pylori-eradikering och som alternativ inom NTM -behandling, men nämns inte vidare här.