Metronidazol - DNA-fragmentering

Metronidazol är en nitroimidazol och fungerar som pro-drug . Molekylen är inaktiv tills nitrogruppen reduceras intracellulärt. Reduktionen kräver mycket låga redoxpotentialer.

Sådana potentialer finns bara i strikta anaerober och vissa mikroaerofila mikrober. Hos Bacteroides och Clostridioides sker reduktionen via pyruvat-ferredoxin-oxidoreduktas (PFOR ). Hos Helicobacter pylori aktiveras läkemedlet via nitroreduktaset RdxA i den mikroaerofila slemhinnemiljön.

Reduktionen genererar kortlivade nitroradikalanjoner och andra reaktiva intermediärer. Dessa radikaler binder kovalent till DNA och orsakar enkel- och dubbelsträngsbrott. Resultatet är fragmenterat DNA, hämmad replikation och celldöd.

Effekten är baktericid och koncentrationsberoende . Aeroba bakterier har för hög intracellulär syrenivå för att reducera nitrogruppen. Därför saknar de effekt helt - ett av de renaste exemplen på selektiv toxicitet inom antibiotikan.

Spektrumet följer mekanismen och är smalt men distinkt. Strikta anaerober täcks pålitligt:

• Bacteroides fragilis och övriga Bacteroides
• Fusobacterium.
• Prevotella och Porphyromonas.
• Clostridioides difficile och övriga klostridier
• Anaeroba kocker (Peptostreptococcus).

Helicobacter pylori täcks i kombinationsregimer mot ulkussjukdom. Aktiviteten kräver lokal mikroaerofil miljö i ventrikelslemhinnan.

Protozoer med anaerob metabolism är också känsliga:

• Giardia lamblia.
• Entamoeba histolytica.
• Trichomonas vaginalis.

Aeroba grampositiva och gramnegativa bakterier saknas helt i spektrumet. Vid blandinfektioner kombineras därför metronidazol rutinmässigt med ett aerobt aktivt preparat.

Anaerob täckning gör metronidazol central vid flera infektionstyper.

Intraabdominella infektioner. Kombineras med cefalosporin eller kinolon för att täcka både E. coli och B. fragilis Galla, divertikulit och postoperativa bukinfektioner är typiska indikationer.

Clostridioides difficile-infektion (CDI ). Fidaxomicin eller peroralt vankomycin är förstahandsval enligt aktuellt svenskt vårdprogram, även vid icke-svår CDI . Metronidazol är andrahandsval vid lätt till måttlig sjukdom och rekommenderas inte vid svår CDI . Intravenöst metronidazol används främst som tillägg vid ileus eller när peroral väg inte fungerar; preparatet läcker då ut i den inflammerade kolonslemhinnan och uppnår baktericid koncentration.

Bakteriell vaginos. Peroralt eller intravaginalt mot Gardnerella och anaerob flora.

Hjärnabscess . Metronidazol har utmärkt CNS-penetration, även genom intakt blod-hjärnbarriär. Standardkombination med tredje generationens cefalosporin.

Odontogena infektioner. Spridd käk- eller halsinfektion med anaerob involvering. Ofta kombination med penicillin.

Biverkningar. Disulfiram-liknande reaktion vid samtidigt alkoholintag är välkänd; patienten ska informeras. Metallsmak och illamående är vanligt. Vid förlängd behandling över flera veckor finns risk för perifer neuropati och i sällsynta fall encefalopati . Djurförsök har visat mutagena egenskaper, men klinisk cancerrisk är inte etablerad.

Resistens hos rena anaerober har historiskt varit sällsynt men ökar långsamt. Två mekanismer dominerar.

nim-gener hos Bacteroides Plasmid- eller kromosomalt buren nim-gen kodar för ett nitroimidazol -reduktas som omvandlar metronidazol till en inaktiv aminoderivat. Reduktionen sker innan de toxiska radikalerna hinner bildas. Prevalensen är fortfarande låg i Sverige men högre i delar av södra Europa och Asien.

Helicobacter pylori. Resistens är vanlig och ökande globalt, ofta över 30 %. Mekanismen är mutationer i rdxA och frxA (i mindre grad även fdxB), som inaktiverar nitroreduktaserna och därmed pro-drug -aktiveringen. Detta motiverar resistenstestning eller skräddarsydda fyra-läkemedelsregimer vid eradikering .

Korsresistens finns inom nitroimidazolgruppen (tinidazol , ornidazol). Vid misstanke om nim-medierad resistens hjälper därför inte byte inom klassen.