PK/PD-mål

Farmakodynamiken (PD ) beskriver sambandet mellan koncentration över tid och bakteriell avdödning. Farmakokinetiken (PK ) beskriver hur koncentrationen förändras i kroppen. Tre PK/PD -index dominerar kliniskt.

T>MIC (tid över MIC , minimum inhibitory concentration) är andelen av dosintervallet då fri läkemedelskoncentration ligger över MIC . Detta är drivern för betalaktamer: penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer. Avdödningen mättas redan vid cirka 4 gånger MIC . Högre toppar ger ingen extra effekt. Det som räknas är att koncentrationen håller sig uppe tillräckligt länge.

AUC/MIC (area under kurvan över 24 timmar, delat med MIC ) integrerar både koncentration och tid. Denna parameter styr vankomycin fluorokinoloner som ciprofloxacin och levofloxacin makrolider och linezolid. För dessa preparat spelar det mindre roll om dygnsdosen ges som en eller flera doser, så länge totalexponeringen räcker.

Cmax/MIC (toppkoncentration delat med MIC ) är drivern för aminoglykosider: gentamicin tobramycin och amikacin Hög och snabb topp ger koncentrationsberoende avdödning av gramnegativa. Toxiciteten beror snarare på dalvärde och total ackumulerad exponering än på toppen.

Postantibiotisk effekt (PAE ) är fortsatt tillväxthämning efter att fri koncentration fallit under MIC . PAE förklarar varför vissa preparat tål långa dosintervall utan att avdödningen tappar fart.

Aminoglykosider och fluorokinoloner har lång PAE mot gramnegativa, ofta 2‑4 timmar. Detta är grunden för engångsdosering en gång per dygn. Glykopeptider har måttlig PAE mot grampositiva.

Betalaktamer har kort eller obefintlig PAE mot gramnegativa. Faller koncentrationen under MIC börjar bakterierna växa igen direkt. Den kliniska konsekvensen är tydlig: dosintervallet får inte bli för långt vid svår infektion.

För piperacillin-tazobaktam cefotaxim ceftazidim och meropenem är målet fritt T>MIC på minst 50‑100 % av dosintervallet vid svår sepsis Tre strategier finns för att nå dit:

• Förkorta intervallet (meropenem var 6:e timme istället för var 8:e).
• Förläng infusionen till 3‑4 timmar.
• Kontinuerlig infusion efter laddningsdos .

Förlängd infusion av piperacillin-tazobaktam och meropenem har visat bättre kliniska utfall vid svår sepsis och vid infektioner med högt MIC nära brytpunkten.

Vankomycin doserades historiskt efter dalvärde med mål 15‑20 mg/L vid invasiv MRSA Dalvärdet var en surrogatmarkör för AUC , men korrelationen är dålig och dalvärden över 15 mg/L ökar nefrotoxicitet utan tydlig klinisk vinst.

ASHP-konsensus 2020 rekommenderar direkt AUC -styrning vid allvarlig MRSA-infektion. Målet är AUC24 400‑600 mgh/L vid antagen MIC 1 mg/L. Lägre AUC ger sämre avdödning vid bakteriemi och endokardit Högre AUC ökar risken för akut njurskada.

AUC räknas ut på två sätt:

• Bayesisk modellering utifrån en eller två koncentrationer, redan i tidigt skede.
• Två koncentrationer i steady state (topp efter infusion, dal före nästa dos) med linjär farmakokinetik.

Vid intermittent dosering blir typiska initialdoser 15‑20 mg/kg var 8‑12:e timme efter laddningsdos 25‑30 mg/kg. Vid CRRT (continuous renal replacement therapy) och kraftigt expanderad distributionsvolym i septisk chock underdoseras patienter ofta utan TDM (therapeutic drug monitoring).

Aminoglykosider ges i dag som engångsdos en gång per dygn (extended interval dosing). Tre rationella skäl:

• Koncentrationsberoende avdödning. Hög Cmax/MIC ger snabbast bakteriedöd.
• Lång PAE tillåter glesa intervall utan tillväxtåterhämtning.
• Adaptiv resistens: efter exponering blir kvarvarande bakterier tillfälligt mindre känsliga, vilket talar för paus mellan doser.

Standarddos är 5‑7 mg/kg/dygn för gentamicin och tobramycin baserat på korrigerad kroppsvikt. Amikacin doseras 15‑20 mg/kg/dygn.

Målvärden:

• Topp 8‑10 gånger MIC (mätt 30 minuter efter avslutad 30-minutersinfusion).
• Dalvärde <1 mg/L för gentamicin/tobramycin före nästa dos.
• Dygnsdos justeras eller intervall förlängs vid nedsatt njurfunktion, inte enkeldosen.

Dalvärdet styr toxiciteten. Ototoxicitet och nefrotoxicitet är dosrelaterade men framför allt exponeringsrelaterade. Vid endokardit med synergiindikation används lägre, traditionell flerdosregim.

Fluorokinoloner är AUC -drivna men med skarpt resistenstryck. Målet AUC/MIC över 100‑125 mot gramnegativa krävs för optimal avdödning och för att förhindra selektion av resistenta mutanter.

Vid lägre exponering ökar risken för att mutant prevention concentration (MPC ) underskrids, och förstastegs-mutanter (gyrA, parC) växer fram under behandling. Detta är en av drivkrafterna bakom Pseudomonas-resistens mot ciprofloxacin

Mot grampositiva räcker lägre target, kring AUC/MIC 30‑40 för levofloxacin mot pneumokocker

Klinisk tillämpning vid svår sepsis

• Ge full laddningsdos oavsett njurfunktion. Distributionsvolymen är ökad tidigt i sepsis
• Förläng infusionen av betalaktamer efter laddningsdosen.
• Styr vankomycin på AUC , inte enbart dalvärde .
• Ge aminoglykosid som engångsdos och följ dalvärde .
• MIC -värdet från odlingssvaret är grunden för all PK/PD -beräkning. Ett MIC nära brytpunkten innebär att standarddosering inte säkert räcker. Då blir förlängd infusion eller preparatbyte aktuellt.

Vid CRRT och ECMO ändras farmakokinetiken kraftigt och dosjustering kräver lokala protokoll och TDM där det finns tillgängligt.