Vankomycin - D-Ala-D-Ala-blockad

Vankomycin är en glykopeptid med en stor, stel tricyklisk kärna. Den verkar utanför cellmembranet och behöver aldrig korsa det.

Målet är D-Ala-D-Ala -terminus på pentapeptiden i Lipid II . Lipid II är den lipidbundna byggstenen som transporteras ut genom membranet inför inbyggnad i peptidoglykanet.

Bindningen sker via fem vätebindningar till D-Ala-D-Ala -dipeptiden. Affiniteten är hög och specificiteten total för just denna sekvens.

När vankomycin sitter på D-Ala-D-Ala blockeras stället steriskt. Penicillinbindande proteiner (PBP ) kan inte längre nå substratet för transpeptidering och transglykosylering .

Resultatet är en cellvägg som inte korsbinds. Bakterien blir osmotiskt instabil och lyseras. Mekanismen är fundamentalt annorlunda än betalaktamernas direkta PBP -bindning - vankomycin kapar substratet, inte enzymet.

Vankomycinmolekylen är stor (cirka 1450 Da). Den passerar inte gramnegativ yttermembrans porinkanaler. Spektrum är därför endast grampositivt - stafylokocker enterokocker streptokocker, Clostridioides difficile

Dödandet är långsamt och tidsberoende fram till en mättnadspunkt. Effekten korrelerar bäst med AUC/MIC snarare än topp- eller dalvärde . Aktuellt mål vid allvarlig MRSA-infektion är AUC24 /MIC 400‑600 mg·h/L (ASHP/IDSA 2020).

Peroral absorption är i praktiken obefintlig. Vankomycin po ger inga systemiska koncentrationer och används bara vid CDI , där lumen-effekt i kolon är poängen. Vankomycin iv krävs för alla andra indikationer.

Njurtoxicitet är dosberoende, särskilt vid dalvärden över 20 mg/L eller AUC24 över 600. Risken ökar markant vid samtidig piperacillin-tazobaktam eller andra nefrotoxiska medel.

Terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM ) är standard. AUC -styrd dosering rekommenderas framför enbart dalvärde . Infusionshastighet under 1 g/timme förebygger histamin-medierad "red man syndrome ".

Resistens uppstår genom att bakterien byter ut själva målet. vanA och vanB är de kliniskt viktiga genklustren, vanligen på transposoner eller plasmider hos enterokocker

Generna kodar för enzymer som syntetiserar D-Ala-D-Lak (D-alanyl-D-laktat ) istället för D-Ala-D-Ala . En av vätebindningarna mellan vankomycin och dipeptiden ersätts då av en repulsiv syre-syre-interaktion.

Affiniteten faller cirka tusenfaldigt. MIC stiger från 1‑2 mg/L till >256 mg/L - terapeutiskt onåbart.

vanA ger högresistens mot både vankomycin och teikoplanin och är inducerbar av båda. vanB ger lägre nivåer och induceras bara av vankomycin vilket lämnar teikoplanin aktivt in vitro (klinisk relevans osäker).

VRE (vankomycin-resistenta enterokocker är det stora kliniska problemet, framför allt Enterococcus faecium på onkologi- och transplantationsavdelningar. Smittspårning och kohortvård är centralt.

VRSA (Staphylococcus aureus med vanA från enterokock) är beskrivet i enstaka fall globalt men förblir extremt sällsynt. Vankomycin-intermediära S. aureus (VISA ) är vanligare och beror på förtjockad cellvägg med fler lockbetes-D-Ala-D-Ala -motiv som binder upp läkemedlet - mekanistiskt skild från vanA /vanB .

Vankomycin iv är förstahandsval vid systemisk infektion med MRSA - endokardit bakteriemi, pneumoni hud- och mjukdelsinfektion. Daptomycin eller ceftarolin är alternativ vid behandlingssvikt eller höga MIC .

Vid ampicillin-resistenta enterokocker (typiskt E. faecium är vankomycin standard så länge isolatet är känsligt. Vid VRE krävs linezolid eller daptomycin.

Vid CDI ges vankomycin peroralt 125 mg x 4 i 10 dagar. Fidaxomicin är likvärdigt eller bättre vid recidivrisk men dyrare. Metronidazol är numera andrahand.

Vid penicillinallergi med grampositiv infektion fyller vankomycin en plats, men resonemanget bör nyanseras. De flesta uppgivna penicillinallergier är inte IgE -medierade. Korsreaktivitet med cefalosporiner är låg, särskilt för tredje generationens preparat; högre risk ses främst vid bekräftad IgE -medierad penicillinallergi med positiv pricktest. Utredning av allergin ger ofta tillbaka betalaktamer som är effektivare och mindre toxiska än vankomycin

Empiriskt läggs vankomycin ofta till vid sepsis med kateterrelaterad misstanke, vid samhällsförvärvad pneumoni med MRSA-riskfaktorer, eller vid neutropen feber med hudfokus. Det bör avvecklas så snart odlingar utesluter MRSA - onödig vankomycin driver både nefrotoxicitet och resistensselektion.