Nitrofurantoin - multitarget via nitroreduktas

Nitrofurantoin är en pro-drug . Molekylen är inaktiv tills den reduceras intracellulärt av bakteriella nitroreduktaser. Hos Escherichia coli sköts aktiveringen av två typ I-nitroreduktaser: nfsA och nfsB .

Reduktionen är NADH- och NADPH-beroende och sker aerobt. Det är en skarp skillnad mot metronidazol som kräver anaeroba förhållanden och pyruvat-ferredoxin-oxidoreduktas (PFOR ) för sin aktivering. Nitrofurantoin kan därför verka i syresatta uropatogener där metronidazol är helt inaktivt.

Reduktionen genererar kortlivade nitroso- och hydroxylamin -intermediärer. Dessa elektrofila molekyler binder kovalent till flera bakteriella målmolekyler samtidigt:

• ribosomalt RNA och proteinsyntes
• DNA, med både enkel- och dubbelsträngsbrott
• pyruvatmetabolism och centrala dehydrogenaser
• enzym i cellväggssyntesen

Det är denna multitargetade verkan (parallell träff i flera oberoende vägar) som gör nitrofurantoin distinkt. En enskild mutation räcker inte för att rädda bakterien, vilket är den molekylära grunden för det stabila resistensläget.

Farmakokinetiken förklarar hela det kliniska användningsmönstret. Nitrofurantoin absorberas peroralt, halveringstiden i serum är kort och utsöndringen sker via aktiv tubulär sekretion . Urinkoncentrationen överstiger 200 mg/l vid standarddos medan serumnivåerna stannar kring 1 mg/l - alltså subterapeutiska systemiskt.

Indikationen är därför strikt okomplicerad nedre UVI utan systempåverkan. Preparatet ska aldrig användas vid pyelonefrit prostatit eller urosepsis . Vävnadspenetrationen är otillräcklig och risken är att en febril infektion underbehandlas.

Spektrumet täcker pålitligt Escherichia coli Staphylococcus saprophyticus och Enterococcus faecalis Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa och Klebsiella pneumoniae har däremot ofta intrinsisk eller förvärvad resistens och kan inte täckas tillförlitligt.

Kreatininberoendet har omvärderats. Tidigare gällde GFR <60 ml/min som kontraindikation. FDA och EMA har sänkt gränsen efter omanalys: kortkur på 5‑7 dagar kan ges ned till GFR 30‑45 eftersom urinkoncentrationen bibehålls även vid måttligt nedsatt njurfunktion. FASS Furadantin anger fortfarande eGFR <45 som kontraindikation och svenska vårdprogram noterar otillräcklig effekt redan vid GFR <40.

De allvarliga biverkningarna är pulmonella och neurologiska. Akut pneumonit uppträder inom dagar till veckor och är reversibel vid utsättning. Kronisk lungfibros är associerad med långtidsprofylax hos äldre kvinnor. Perifer neuropati är ovanlig men dosberoende. Hemolytisk anemi drabbar patienter med G6PD -brist (glukos-6-fosfatdehydrogenas-brist, X-bunden enzymbrist i erytrocyterna).

Resistens mot nitrofurantoin är fortsatt ovanlig efter decennier av användning. Hos Escherichia coli i Sverige ligger andelen kring 1‑2 % enligt Swedres-Svarm Det gör preparatet långsiktigt hållbart som förstahandsval vid okomplicerad cystit.

Förklaringen ligger i mekanismen. Eftersom aktiveringen kräver minst en av två oberoende nitroreduktaser måste resistens uppstå genom inaktivering av både nfsA och nfsB . Det sker stegvis och varje mutation kostar bakterien i tillväxt - en så kallad fitness-kostnad (att den resistenta varianten replikerar långsammare än vildtypen och därför konkurreras ut när antibiotikatrycket släpper).

En dubbelmutant kombinerar två fitness-kostsamma förändringar och har svårt att etablera sig stabilt i populationen. Ribosomala bypass-mekanismer eller andra resistenskaskader är sällsynta eftersom preparatet attackerar flera oberoende mål parallellt.

Plasmidburen resistens via oqxAB , ett effluxpump -system, har rapporterats hos Klebsiella pneumoniae men förekommer fortfarande sporadiskt och påverkar inte den svenska E. coli-statistiken.

Korsresistens finns inom nitrofuran-klassen, främst med furazolidon. Vid misstanke om nitrofurantoin-resistens hjälper därför inte byte inom klassen, men det är sällan kliniskt relevant eftersom furazolidon inte längre används i svensk vård.

Nitrofurantoin är det enda preparatet i nitrofuran-klassen i klinisk användning i Sverige. I praktiken finns bara den makrokristallina formen Furadantin vilket ger jämn frisättning, stabil urinkoncentration och bättre gastrointestinal tolerans än tidigare mikrokristallin form.

Doseringen är två till tre gånger dagligen och kuren hålls kort, oftast 5 dagar vid okomplicerad cystit. Preparatet tas tillsammans med mat för att förbättra absorption och minska illamående.

Långtidsprofylax mot recidiverande UVI är ett möjligt alternativ enligt SILF UVI -vårdprogram men ska användas restriktivt på grund av risken för kumulativ lungtoxicitet. Patienten informeras om symtom på pneumonit eller fibros (torrhosta, dyspne) och uppmanas söka tidigt.

Nitrofurantoin kombineras inte med andra antibiotika. Den multitargetade mekanismen gör att synergi med ett preparat med smalare angreppspunkt inte är meningsfull, och spektrumet täcker ändå hela det kliniskt relevanta cystit-panoramat tillsammans med pivmecillinam som rotationsalternativ.