Farmakodynamik

Farmakodynamik (PD ) handlar om läkemedlets effekt på bakterien. Det är spegelbilden av farmakokinetik (PK ). PK beskriver vad kroppen gör mot läkemedlet, alltså absorption, distribution, metabolism och elimination. PD beskriver vad läkemedlet gör mot målorganismen.

Grundmåttet är MIC (minimum inhibitory concentration, minsta koncentration som hämmar synlig växt över natt). MIC är ett statiskt mått. Det säger ingenting om hur snabbt avdödningen sker eller om bakterien dödas eller bara hindras från att växa.

För dynamik används time-kill -kurvor. Bakterien exponeras för olika multiplar av MIC och CFU (kolonibildande enheter, levande bakterier per mL) följs över 24 timmar. Kurvorna avslöjar tre saker: avdödningshastighet, om effekten är koncentrations- eller tidsberoende , och postantibiotisk effekt (PAE , fortsatt växt-hämning efter att koncentrationen fallit under MIC ).

Kopplingen PK/PD görs via index som T>MIC , AUC/MIC eller Cmax/MIC . Dessa kombinerar koncentrationsprofilen i patienten med bakteriens känslighet och förutsäger klinisk effekt.

Konventionellt definieras ett antibiotikum som baktericidt om det orsakar minst 3 log10 reduktion av CFU vid 24 timmar in vitro, motsvarande ≥99,9 procent avdödning. Måttet kvantifieras via MBC (minimum bactericidal concentration). Om MBC /MIC ≤ 4 betraktas medlet som cidalt, annars bakteriostatiskt.

Grovt klassindelat: betalaktamer, glykopeptider, aminoglykosider, kinoloner, metronidazol och daptomycin är baktericida. Makrolider, tetracykliner, klindamycin linezolid och sulfa är huvudsakligen bakteriostatiska. Indelningen är dock organism- och koncentrationsberoende . Vankomycin mot enterokocker är till exempel statiskt trots cid-klassning.

Kliniskt spelar skillnaden roll i situationer där värdens immunförsvar är otillräckligt eller där bakterien måste utrotas från ett svåråtkomligt rum. Endokardit meningit och bakteriemi hos neutropen patient är klassiska indikationer för baktericid terapi. Vid de flesta vävnadsinfektioner hos immunkompetent patient är den kliniska skillnaden liten. Meta-analyser har inte konsekvent visat att cidalt slår statiskt i okomplicerad pneumoni eller hud- och mjukdelsinfektion.

Time-kill-kurvor delar in antibiotika i tre PD -arketyper.

Tidsberoende (T>MIC driver effekt): betalaktamer. Avdödningen mättas redan vid 4‑5 gånger MIC . Att höja koncentrationen ytterligare ger ingen extra effekt. Det som räknas är hur stor andel av dosintervallet som fri koncentration ligger över MIC . Därför fungerar förlängd eller kontinuerlig infusion av meropenem och piperacillin-tazobaktam

Koncentrationsberoende (Cmax/MIC driver effekt): aminoglykosider. Ju högre topp, desto djupare och snabbare avdödning. En hög engångsdos är effektivare än samma dygnsdos uppdelad. Tillsammans med en lång postantibiotisk effekt motiverar detta dosering en gång per dygn (gentamicin 5‑7 mg/kg × 1).

AUC/MIC -drivna (blandad karaktär): kinoloner, vankomycin linezolid, tigecyklin . Total exponering över dygnet räknas mer än enskild topp eller tid över MIC . För ciprofloxacin mot gramnegativa eftersträvas AUC24 /MIC > 125, för vankomycin mot MRSA AUC24 /MIC 400‑600.

Matematiskt beskrivs avdödningshastigheten ofta med en Emax -modell: kill = Emax × C^h / (EC50 ^h + C^h), där Emax är maximal avdödning, EC50 koncentrationen för halv effekt och Hill-koefficienten h styr brantheten i dos-responskurvan. Aminoglykosider har högt Emax och hög Hill (brant kurva, mättas sent), betalaktamer lägre Emax och flackare Hill (mättas tidigt).

MPC (mutant prevention concentration) är den lägsta koncentration som hämmar tillväxt även av första-stegs-resistenta mutanter. MPC ligger typiskt 8‑32 gånger högre än MIC .

Mellan MIC och MPC ligger MSW (mutant selection window). När fri koncentration befinner sig i detta fönster hämmas vildtypen men resistenta enstaka-mutanter kan växa fram och selekteras. Mål för dosering är att hålla koncentrationen ovanför MPC så stor del av dygnet som möjligt, eller åtminstone minimera tiden i MSW .

Det kliniskt tydligaste exemplet är kinoloner mot Pseudomonas och tuberkulos. Underdosering eller dålig adherens lämnar koncentrationen i fönstret och resistens uppstår snabbt under pågående terapi. Samma logik motiverar kombinationsbehandling vid tuberkulos och försiktighet med kinolon-monoterapi vid djupa pseudomonas-infektioner.

MPC mäts inte rutinmässigt på laboratoriet, men konceptet ligger bakom rekommendationen att undvika kinoloner som ensamt medel vid hög bakteriebörda.

Heteroresistens innebär att en till synes känslig population innehåller en mindre subpopulation (oftast 1 av 10^6 till 10^8 bakterier) med högre MIC . Vid rutinmässig MIC -bestämning syns dessa inte, men under selektionstryck växer de fram. Klassiska exempel är hetero-VISA (vankomycin-intermediär S. aureus och kolistin -heteroresistens hos Acinetobacter.

Inokuluatseffekten beskriver att MIC stiger när antalet bakterier i röret ökar. Effekten är särskilt uttalad för betalaktamer mot betalaktamas -producerande gramnegativer. Det mest välbeskrivna exemplet är ceftriaxon mot ESBL-producerande Enterobacterales . Vid standardinokulum (5 × 10^5 CFU /mL) kan stammen mätas som känslig. Vid kliniskt relevanta täta inokulum (10^7‑10^8 CFU /mL i en abscess eller obehandlad bakteriemi) hydrolyseras cefalosporinet snabbare än det kan binda PBP , och behandlingen sviktar. Karbapenemer påverkas betydligt mindre och är därför förstahandsval vid invasiv ESBL-infektion.

Kliniskt förklarar dessa fenomen varför källkontroll är avgörande. En stor abscess innehåller 10^9‑10^10 bakterier per gram, långt över vad antibiotika ensamt kan sterilisera. Dränage minskar inokulumet, sänker effektiv MIC och flyttar koncentrationen från MSW upp över MPC . Samma logik gäller debridering av nekrotisk vävnad, avlägsnande av infekterade katetrar och endokarditkirurgi vid stor vegetationsbörda.