Trimetoprim-sulfa - folatsyntesblockad

De flesta bakterier måste syntetisera folat själva och saknar effektiva upptagstransportörer. Människor importerar i stället folat via kosten genom transportörer som SLC19A1. Den biokemiska skillnaden gör folatsyntesen till ett attraktivt antibiotikamål med god selektivitet. (Undantaget bekräftar regeln: enterokocker är naturligt sulfa-resistenta eftersom de kan ta upp färdigbildat folat.)

Sulfonamid är en para-aminobensoesyra-analog. Den binder dihydropteroatsyntetas (DHPS ) och blockerar inkorporering av PABA i dihydropteroat. Steget ligger tidigt i syntesvägen.

Trimetoprim hämmar dihydrofolatreduktas (DHFR) längre ner i samma kedja. DHFR reducerar dihydrofolat till tetrahydrofolat - den aktiva kofaktorn för tymidin- och purinsyntes. Bakteriellt DHFR binder trimetoprim betydligt starkare än humant DHFR , vilket förklarar selektiviteten.

Sekventiell blockad av två steg i samma metabola väg ger synergi . Varje preparat är bakteriostatiskt ensamt. Tillsammans blir effekten baktericid . Detta är ett av få exempel på äkta synergi i klinisk antibiotikabehandling.

Trimetoprim-sulfa har bred indikation tack vare god peroral absorption och hög vävnadspenetration . Biotillgängligheten ligger runt 90 %.

Vanliga indikationer:

• Okomplicerad och komplicerad urinvägsinfektion med Escherichia coli och andra Enterobacterales .
• Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PJP ) - förstahandsval både för behandling och profylax hos immunsupprimerade.
• Stenotrophomonas maltophilia - ofta enda perorala alternativet vid denna multiresistenta art.
• Hud- och mjukdelsinfektion med MRSA - särskilt CA-MRSA i öppenvård.
• Listeria monocytogenes - alternativ vid penicillinallergi (ampicillin är förstahand).
• Nocardia-infektion - ofta i kombination.

Vid okomplicerad cystit hos icke-gravida kvinnor används trimetoprim ensamt. Vid PJP doseras trimetoprim-sulfa högt (15‑20 mg/kg/dygn räknat på trimetoprim under 21 dagar.

Hyperkalemi är en underskattad biverkan. Trimetoprim blockerar epiteliala natriumkanaler (ENaC ) i distala tubuli, på samma sätt som amilorid. Det minskar kaliumutsöndringen. Risken ökar vid nedsatt njurfunktion, samtidig RAAS -blockad och hos äldre. Kontrollera P-kalium efter några dagars behandling.

Kreatininstegring är ofta benign. Trimetoprim hämmar tubulär sekretion av kreatinin utan att glomerulär filtration påverkas. P-kreatinin stiger men eGFR är oförändrat. Cystatin C kan användas för att bekräfta att GFR är intakt.

Hudreaktioner är klassiska sulfa-biverkningar. Lindrig makulopapulöst utslag är vanligt. Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys är sällsynta men allvarliga. HLA-B15:02 och andra HLA-typer ökar risken.

Hematologi - megaloblastär anemi vid långtidsbehandling, sällsynt agranulocytos . Folsyrasubstitution kan ges vid förlängd PJP -behandling.

G6PD -brist - sulfonamider kan utlösa hemolys . Försiktighet vid känd brist, vanligare hos personer med ursprung i Medelhavsområdet, Afrika och Asien.

Graviditet - undvik första trimestern (folatantagonism , neuralrörsdefekter) och sista veckorna (kernikterus -risk hos nyfödd).

Resistens uppstår på två sätt. Kromosomala mutationer i dhps (sulfaresistens) och dhfr (trimetoprimresistens) minskar bindningen till respektive enzym. Sådana mutationer ses bland annat hos Pneumocystis jirovecii efter långvarig profylax.

Plasmidburen resistens är vanligare hos Enterobacterales . Generna sul1 , sul2 och sul3 kodar för alternativa, läkemedelsresistenta varianter av DHPS . Motsvarande dfrA -gener (många varianter) kodar för resistenta DHFR -enzym. Generna sprids ofta tillsammans på integroner och konjugativa plasmider.

Trimetoprimresistens hos Escherichia coli från svensk öppenvård ligger på 15‑20 %. Resistensen mot kombinationen trimetoprim-sulfa är något lägre eftersom korsresistens inte är fullständig, men nivåerna är ändå för höga för säker empirisk behandling. Lokala data via ResNet och Strama avgör användbarheten. Vid pyelonefrit och febril UVI bör resistensbestämning inväntas innan trimetoprim-sulfa väljs.