Kinoloner - DNA-gyras-hämning

Kinolonerna angriper två närbesläktade typ-II-topoisomeraser. DNA-gyras är primärmål hos gramnegativa bakterier. Topoisomeras IV är primärmål hos grampositiva.

Båda enzymerna hanterar topologin i bakteriens cirkulära kromosom. DNA-gyras introducerar negativ supercoiling framför replikationsgaffeln. Topoisomeras IV separerar de två dotterkromosomerna efter replikation.

Enzymerna arbetar genom att klyva båda strängarna i DNA, släppa igenom en annan duplex och ligera tillbaka. Kinolonet binder till komplexet exakt i det klyvda läget. Det stabiliserar ett ternärt enzym-DNA-läkemedelskomplex.

De avklippta DNA-ändarna blir därmed låsta och kan inte ligeras tillbaka. När replikations- eller transkriptionsmaskineriet kolliderar med komplexen frigörs persistenta dubbelsträngsbrott. Detta utlöser bakteriens SOS-svar (DNA-skaderespons) och celldöd.

Mekanismen är direkt baktericid . Den är dessutom koncentrationsberoende , vilket skiljer kinolonerna från betalaktamerna.

Den koncentrationsberoende avdödningen styr doseringen. Viktiga PK/PD -mått är AUC/MIC och Cmax/MIC . Höga toppar dödar effektivare än utdragen exponering över MIC .

Oral biotillgänglighet är hög: cirka 70‑85 % för ciprofloxacin och nära 100 % för levofloxacin och moxifloxacin Peroral och intravenös dos är i praktiken utbytbara. Det möjliggör tidig övergång från intravenös till peroral behandling.

Vävnadspenetrationen är god i prostata, lunga, galla, ben och makrofager. Indikationsbredden har historiskt varit mycket stor. Den omfattar UVI , pyelonefrit prostatit, gastroenterit atypisk pneumoni och osteomyelit.

Säkerhetsprofilen begränsar dock användningen kraftigt. EMA och FDA har utfärdat svartlådsvarningar. De viktigaste riskerna är:

• Tendinopati och hälseneruptur, särskilt vid samtidig steroidbehandling.
• Aortadissektion och aortaaneurysm hos äldre med kärlsjukdom.
• QT-förlängning , mest uttalat för moxifloxacin
• Neuropsykiatriska biverkningar som sömnstörning, ångest, konfusion och i sällsynta fall psykos.
• Perifer neuropati som kan bli irreversibel.
• Dysglykemi hos diabetiker.

Interaktioner med tvåvärda katjoner sänker absorptionen. Järn, kalcium, magnesium och antacida ska separeras tidsmässigt från dosen.

Resistens uppstår snabbt och är ofta korsresistent inom klassen. Den viktigaste mekanismen är punktmutationer i målgenerna. Det aktuella området kallas QRDR , quinolone resistance-determining region.

Mutationer i gyrA (DNA-gyras ) ger förhöjd MIC hos gramnegativa bakterier. Mutationer i parC (topoisomeras IV ) bidrar ytterligare, särskilt hos grampositiva. En enstaka mutation ger oftast bara nedsatt känslighet med kvarvarande klinisk effekt. Flera sekventiella mutationer krävs för högresistens.

Plasmidburen resistens finns också. qnr -gener kodar för pentapeptid-proteiner som skyddar gyras och topoisomeras IV från kinolonbindning. Den ger låggradig MIC -förhöjning, men predisponerar för selektion av målmutationer.

Andra plasmidburna mekanismer är aac(6)-Ib-cr, som acetylerar ciprofloxacin och norfloxacin, samt effluxpumpar som QepA och OqxAB. Kromosomala effluxsystem som AcrAB-TolC hos E. coli och MexAB-OprM hos Pseudomonas aeruginosa bidrar också.

Selektionstrycket är högt vid subterapeutiska koncentrationer. Det gäller särskilt i prostata, galla och biofilm . Kinoloner ska därför doseras högt och kortvarigt när de väl används.

Den svenska användningen är idag kraftigt restriktiv. EMA gick 2018 ut med en formell rekommendation att inte längre använda kinoloner vid milda eller självbegränsande infektioner. Det gäller också profylax.

I svensk öppenvård är ciprofloxacin inte längre förstahandsval vid okomplicerad cystit. Pivmecillinam och nitrofurantoin har tagit över. Vid febril UVI och pyelonefrit hos icke-gravid kvinna är ciprofloxacin fortfarande aktuellt, men efter resistensbestämning.

Prostatit är en av de få indikationerna där kinolonerna har kvar en tydlig roll. Penetrationen är svår att slå. Behandlingstiden är dock lång, vilket ökar biverkningsrisken.

Moxifloxacin har snävare användning på grund av QT-risken. Det används främst inom tuberkulosregimer och vid vissa atypiska luftvägsinfektioner. Levofloxacin används vid Legionella vid resistent tuberkulos och som del av kombinationsbehandling vid svår pneumoni

Före förskrivning ska riskfaktorer värderas. Det handlar om ålder över 60 år, samtidig steroidbehandling, känd aortasjukdom, tidigare senruptur och samtidig QT-förlängande medicin. Patienten ska informeras om varningstecken som plötslig sensmärta eller bröstsmärta.