Tetracykliner - 30S A-platsen

Tetracykliner binder reversibelt till ett primärt bindningsställe i 16S rRNA på den lilla ribosomala 30S -subenheten. Bindningsstället ligger precis vid A-platsen , där varje nytt aminoacyl-tRNA måste parkera för att leverera nästa aminosyra till den växande peptidkedjan.

När tetracyklinet sitter på plats kan aminoacyl-tRNA inte längre binda stabilt. Translationen pausar och proteinsyntesen avstannar. Effekten är bakteriostatisk , inte baktericid , eftersom ribosomen återhämtar sig så snart läkemedelskoncentrationen sjunker. Det farmakodynamiska målet är AUC/MIC , alltså arean under koncentrationskurvan i förhållande till MIC .

Selektiviteten mot bakterier kommer av upptagsmekanismen. Gramnegativa bakterier tar aktivt upp tetracyklin via energiberoende inre membrantransportörer som utnyttjar protongradienten. Grampositiva släpper in läkemedlet genom passiv diffusion. Eukaryota celler saknar motsvarande aktiva upptag, vilket ger tetracykliner låg affinitet för 80S-ribosomen i mänskliga celler.

Lipofiliteten är ytterligare en strukturell signatur. Doxycyklin är mer lipofilt än äldre tetracyklin, vilket ger högre biotillgänglighet vid peroral dosering (cirka 95 %) och bättre vävnadspenetration intracellulärt - en förutsättning för effekt mot intracellulära patogener.

Spektrumet är brett men kliniskt karaktäristiskt. Doxycyklin täcker grampositiva, många gramnegativa och framför allt de atypiska patogener där betalaktamer är overksamma: Mycoplasma pneumoniae Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae Rickettsia spp., Coxiella burnetii och Borrelia burgdorferi Den intracellulära ackumulationen är förklaringen till att preparatet når mikrober som lever inuti värdcellen.

Klassiska indikationer är borrelios (erythema migrans och även lindrig neuroborrelios hos vuxen), atypisk pneumoni , genital klamydia och Q-feber (C. burnetii) där doxycyklin är förstahand. Historiskt täcktes också gonorré men resistens hos Neisseria gonorrhoeae har gjort tetracykliner olämpliga som monoterapi där.

Vävnadspenetrationen är god i lunga, prostata, hud och led. CSF-koncentrationen är modest (cirka 10‑25 % av plasma) men räcker för neuroborrelios eftersom Borrelia är ovanligt känsligt. Vid pyogen meningit är preparatet däremot otillräckligt.

Två klassbiverkningar styr förskrivningen. Fototoxicitet - en kraftigt förstärkt solbrännereaktion på exponerad hud - är dosberoende och motiverar solskyddsråd under hela behandlingen. Tandmissfärgning och hämmad bentillväxt uppstår när tetracyklin binder kalcium i mineraliserande tand- och skelettvävnad och bildar chelatkomplex (stabila ringkomplex med multivalenta katjoner). Detta gör klassen kontraindicerad hos barn under 8 år och under graviditet.

Samma chelatreaktion förklarar den viktigaste interaktionen i öppenvården. Kalcium, järn, magnesium, aluminium och zink binder doxycyklin i tarmlumen och hindrar absorptionen. Mjölkprodukter, antacida och järntabletter måste separeras med minst 2‑3 timmar från dosen.

Den dominerande resistensvägen är ribosomprotektion , alltså att bakterien producerar ett protein som aktivt knuffar bort tetracyklinet från ribosomen. Generna tet(M) och tet(O) kodar för GTP-bindande proteiner som liknar elongationsfaktorer. När de binder ribosomen i komplex med GTP induceras en konformationsändring som dissocierar tetracyklinet, varefter translationen återupptas. tet(M) är vanligt hos streptokocker, enterokocker och Mycoplasma genitalium, vilket är en del av förklaringen till stigande terapisvikt vid genital mykoplasma

Den andra huvudvägen är efflux , alltså aktiv utpumpning av tetracyklin ur cellen via membranbundna transportörer. Generna tet(A) , tet(B), tet(C), tet(D), tet(E) och tet(K) kodar för olika efflux -pumpar och sprids på plasmider hos Enterobacterales och stafylokocker tet(K) och tet(L) hos stafylokocker pumpar främst ut äldre tetracyklin men har sämre effekt mot doxycyklin som behåller klinisk aktivitet tack vare starkare ribosombindning och högre lipofilitet.

Mutationer i 16S rRNA förekommer men är ovanliga, eftersom bakterier oftast har flera rRNA-operon och en enda mutation räcker inte för fenotypisk resistens.

Enzymatisk inaktivering är den nyaste mekanismen. tet(X) kodar för ett flavin-beroende monooxygenas som hydroxylerar tetracyklinkärnan och inaktiverar även tigecyklin , ett glycylcyklin som annars är designat att kringgå ribosomprotektion och efflux . tet(X) förekommer hos vissa Bacteroides och spridning till gramnegativa patogener följs noga internationellt.

Doxycyklin är i praktiken den enda tetracyklinen i klinisk vardag i Sverige. Hög peroral biotillgänglighet (cirka 95 %), lång halveringstid (16‑22 h) och dosering en till två gånger dagligen gör den till ett pragmatiskt val i öppenvården. Ingen dosjustering krävs vid njursvikt eller hemodialys, eftersom huvuddelen av eliminationen sker biliärt och intestinalt. Detta är ovanligt bland antibiotika och gör doxycyklin värdefullt vid pneumoni hos multisjuka äldre och vid borrelia hos patient med kronisk njursvikt.

Tigecyklin är ett glycylcyklin , en strukturell vidareutveckling av minocyklin som behåller aktivitet mot stammar med tet(M) -ribosomprotektion och tet(A) -efflux . Preparatet ges intravenöst som reserv vid multiresistenta gramnegativa infektioner, framför allt buk- och hud/mjukdelsinfektion. Det är inte godkänt vid bakteremi på grund av låga serumkoncentrationer (snabb vävnadsdistribution).

Äldre tetracyklin (i sig) och minocyklin används sällan i svensk klinik idag. Tetracyklin hydroklorid har sämre biotillgänglighet och kortare halveringstid än doxycyklin utan kliniska fördelar. Minocyklin förekommer i dermatologisk indikation men har en biverkningsprofil med vestibulära symtom och sällsynt autoimmun hepatit som begränsar bredare användning.