H. influenzae

H. influenzae är en liten gramnegativ pleomorf stav. Bakterien växer enbart på medier som tillhandahåller faktor X (hemin) och faktor V (NAD). Detta är grunden för identifiering med chokladagar och satellitfenomen kring S. aureus på blodagar. På chokladagar frisätter de lyserade erytrocyterna båda faktorerna. Rutindiagnostik sker idag med MALDI-TOF.

Stammar indelas i typbara (kapseltyp a-f, baserat på kapselpolysackarid) och icke-typbara (NTHi) utan kapsel. Kapseln hos typ b utgörs av PRP (polyribosylribitolfosfat). PRP är den dominerande virulensfaktorn för invasiv sjukdom hos ovaccinerade barn före vaccineran. [GLOSS: PRP - polyribosylribitolfosfat, kapselpolysackarid hos H. influenzae typ b, antifagocytär och immunogen i konjugatvaccin] [GLOSS: NTHi - non-typeable Haemophilus influenzae, kapselsaknad, dominerar slemhinneinfektioner hos vuxna]

Hib-konjugatvaccin infördes i svenska barnvaccinationsprogrammet 1993 och har i praktiken eliminerat invasiv Hib-sjukdom hos barn. Sjukdomspanoramat har som följd skiftat: NTHi är idag dominerande klinisk patogen och bland övriga typbara isolat ökar typ f relativt. Folkhälsomyndighetens 2024-data visar 248 anmälda fall av invasiv H. influenzae (incidens 2,3/100 000), median 69 år. Endast ett Hib-fall sågs hos barn <5 år, hos en vaccinerad individ.

NTHi koloniserar nasopharynx hos en hög andel friska barn och är nästan ständigt närvarande i luftvägarna hos KOL -patienter, vilket utgör en reservoar för otit, sinuit och exacerbationer.

Hos vuxna dominerar slemhinneinfektioner orsakade av NTHi. H. influenzae är efter pneumokocken den vanligaste etiologin vid akut mediaotit och bakteriell rinosinuit, ofta tillsammans med Moraxella catarrhalis. Hos KOL -patienter är NTHi den enskilt vanligaste bakteriella orsaken till exacerbation - ökad sputummängd, purulens och dyspné, ofta utan hög feber.

Vid samhällsförvärvad pneumoni är H. influenzae näst efter pneumokock vanligaste agens hos äldre och hos patienter med strukturell lungsjukdom (KOL , bronkiektasier, rökare). SILF :s vårdprogram för pneumoni 2024 framhåller långdragen hosta med riklig expektoration och måttlig feber som typisk klinik - mindre fulminant än vid pneumokockpneumoni.

Invasiv typ b-sjukdom är idag rariteter men måste fortfarande beaktas hos:

• Ovaccinerade eller ofullständigt vaccinerade barn
• Immundefekter (aspleni, komplementdefekter, hypogammaglobulinemi, HIV)
• Vaccinationssvikt (sällsynt men beskrivet)

Klassiska invasiva manifestationer:

• Bakteriell meningit - insidiöst förlopp jämfört med meningokock, historiskt hög letalitet och neurologiska sequelae.
• Akut epiglottit - struplocksinflammation, akut tillstånd med snabb luftvägsobstruktion. Klassiskt äldre barn med dregling, stridor och tripod-position.
• Bakteriemi utan känd ingångsport.
• Septisk artrit.
• Cellulit, klassiskt buckal cellulit hos småbarn.

Hos vuxna ses idag invasiv sjukdom främst som sekundär bakteriemi vid pneumoni eller meningit hos äldre med komorbiditet, oftast NTHi eller typ f.

• Otitis media
• Sinuit
• Pneumoni
• Exacerbation av KOL

Odling kräver chokladagar eller annat medium som tillhandahåller faktor X och V; vanlig blodagar utan faktorer ger ingen växt. Detta gör korrekt remissinformation viktig - misstänk H. influenzae vid sinuit, otit, KOL -exacerbation och pneumoni hos äldre.

Diagnostiska modaliteter:

• Sputum-, NPH- och mellanöreodling vid luftvägsinfektioner; tolkning av NPH och sputum kräver hänsyn till kolonisation hos KOL .
• Blododling vid sepsis, meningit, epiglottit; två flaskpar före antibiotikastart.
• Likvorodling och PCR vid meningitmisstanke; antigentest på likvor (PRP-antigen) kan stödja diagnos hos partbehandlade.
• MALDI-TOF för snabb artidentifiering från växt.
• Serotypning sker vid Folkhälsomyndighetens nationella referenslaboratorium på alla invasiva isolat (anmälningspliktigt enligt smittskyddslagen).

Resistensbestämning enligt EUCAST omfattar betalaktamastest (nitrocefin) på alla invasiva isolat och vid kliniskt relevanta luftvägsisolat. Amoxicillin-MIC bör mätas separat. Betalaktamastest fångar enbart TEM-1- och ROB-1-medierad resistens och missar BLNAR. [GLOSS: BLNAR - β-lactamase-negative ampicillin-resistant, kromosomal PBP3-mutation som ger ampicillin- och amoxicillinresistens utan betalaktamasproduktion]

Vid meningit ska likvorprover analyseras för cellbild, glukos, laktat och protein parallellt med odling och PCR -panel. Behandlingen får aldrig vänta på odlingssvar.

Behandlingsval styrs av syndrom, allvarlighetsgrad och betalaktamasstatus. Amoxicillin är förstahandsval framför PcV vid alla H. influenzae-infektioner eftersom PcV har otillräcklig täckning av NTHi.

Empirisk behandling vid invasiv sjukdom (meningit, epiglottit, sepsis) ska alltid täcka betalaktamasproducerande stammar. Tredje generationens cefalosporin är förstahandsval och påverkas inte av TEM-1, ROB-1 eller BLNAR-mekanismen i kliniskt relevant grad.

Dexametason 0,15 mg/kg x 4 i 4 dagar ges vid bakteriell meningit oavsett agens, idealt strax före eller samtidigt som första antibiotikadosen.

Resistensbilden hos H. influenzae drivs av tre principiellt skilda mekanismer:

• Plasmidburen betalaktamas (TEM-1 dominerar, ROB-1 förekommer): hydrolyserar ampicillin och amoxicillin men hämmas av klavulansyra och tazobaktam. Tredje generationens cefalosporiner och karbapenemer påverkas inte.
• BLNAR (β-lactamase-negative ampicillin-resistant): kromosomala mutationer i ftsI (PBP3) ger nedsatt affinitet för betalaktamer. Drabbar både ampicillin/amoxicillin och, vid uttalade förändringar, även cefuroxim och delvis cefotaxim. Klavulansyra ger ingen återställd känslighet.
• Kombinationsstammar (BLPACR, betalaktamasproducerande och PBP3-muterade): resistens även mot amoxicillin/klavulansyra.

Svenska Swedres-Svarm-rapporter visar att betalaktamasproduktion förekommer hos ungefär 20 % av kliniska H. influenzae-isolat, jämförbart över åren. PBP -medierad nedsatt känslighet (BLNAR/genetisk BLNAR) ses hos ytterligare 10-20 %; flertalet är dock fortfarande känsliga för högdos amoxicillin och tredje generationens cefalosporiner. Globalt rapporteras BLNAR i 5-10 % i Europa och USA, med betydligt högre andel i Japan (>40 %).

Övrig resistens av klinisk betydelse:

• Trimetoprim-sulfa: betydande resistens (~15-25 %), dåligt empiriskt val.
• Makrolider (klaritromycin, azitromycin): intermediära MIC -värden enligt EUCAST; klinisk effekt vid luftvägsinfektion omdiskuterad och makrolider ses som suboptimala vid känd Haemophilus.
• Doxycyklin: god aktivitet, fungerar som pc-allergialternativ.
• Kinoloner: utomordentligt god aktivitet mot H. influenzae; resistens fortfarande sällsynt i Sverige.

Hib-konjugatvaccinet infördes i svenska barnvaccinationsprogrammet 1993, efter regional användning från 1992. Vaccinet ges idag som del av kombinationsvaccin vid 3, 5 och 12 månader. Effekten har varit dramatisk: invasiv Hib-sjukdom hos barn under 5 år har minskat från ett par hundra fall per år före vaccineran till enstaka fall årligen. Folkhälsomyndighetens vaccinationstäckning ligger stabilt över 97 %.

Folkhälsomyndighetens statistik 2024:

• 248 anmälda fall av invasiv H. influenzae-infektion totalt (incidens 2,3/100 000), oförändrat från 2023.
• Median 69 år, 58 % kvinnor - sjukdomen drabbar idag huvudsakligen äldre med komorbiditet.
• 21 fall hos barn <5 år: 7 NTHi, 4 typ f, 1 typ a, 1 typ b (Hib hos vaccinerad individ - "vaccine failure").
• Letaliteten vid invasiv sjukdom är cirka 10 % totalt, högre hos äldre och vid pneumoni med bakteriemi.

Sjukdomspanoramat har skiftat från Hib-meningit och Hib-epiglottit hos småbarn till NTHi- och typ f-driven invasiv sjukdom hos äldre. Bakomliggande riskfaktorer är hög ålder, KOL , malignitet, immunsuppression, alkoholmissbruk och likvorré.

Bärarskap och reservoar:

• NTHi koloniserar nasopharynx hos majoriteten av friska förskolebarn och är nästan konstant närvarande i luftvägarna hos KOL -patienter.
• Hib-bärarskap hos friska barn är efter vaccineran mycket lågt (<1 %), vilket bidrar till flockimmunitet.
• Smittspridning sker via luftvägssekret.
• Postexpositionsprofylax med rifampicin rekommenderas i Sverige vid invasiv Hib-sjukdom. Indikationen gäller hushållskontakter med ovaccinerade eller ofullständigt vaccinerade barn under 5 år.

Internationellt har man sett en viss ökning av icke-b kapseltyper - så kallad "serotype replacement". Särskilt typ a ses hos nordamerikansk urbefolkning och typ f i Europa, men hittills långt under prevaccin-Hib-nivåer. Detta motiverar fortsatt övervakning men har inte föranlett vaccinationsstrategiska förändringar i Sverige.