Piperacillin + tazobaktam

Piperacillin/tazobaktam (piptaz) är ett kombinationspreparat. Piperacillin är ett ureidopenicillin med inneboende aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa. Tazobaktam är en betalaktamashämmare som återställer aktiviteten mot betalaktamasproducerande stammar, men inte mot ESBL eller karbapenemaser i kliniskt relevant utsträckning.

Klassplacering

• Piperacillin: ureidopenicillin, släkting till mezlocillin
• Tazobaktam: sulfon-betalaktamashämmare, samma klass som klavulansyra och sulbaktam
• Fast kombination 8:1 (4 g piperacillin + 0,5 g tazobaktam)

Spektrum - täcker

• Pseudomonas aeruginosa (vildtyp, lokal resistens varierar)
• Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae (ESBL-negativa)
• Enterobacter, Citrobacter, Serratia (variabel - induktiv AmpC kan bli ett problem)
• Anaerober: Bacteroides fragilis-gruppen, Prevotella, Fusobacterium, Clostridium spp. (utom C. difficile)
• Grampositiver: streptokocker (inkl. S. pyogenes (GAS ) och S. pneumoniae), MSSA, Enterococcus faecalis (men inte E. faecium)
• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis

Spektrum - missar

• ESBL-producerande Enterobacterales (kliniskt - se MERINO nedan)
• AmpC-derepresserade Enterobacter/Citrobacter
• MRSA, Enterococcus faecium
• Atypiska luftvägspatogener (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella)
• Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia

Mot meropenem och cefotaxim

• Meropenem: bredare (täcker ESBL och AmpC), dyrare, sparas pga karbapenemresistens. Föredras vid bekräftad ESBL-bakteriemi och septisk chock med okänt fokus där ESBL-bärarskap misstänks.
• Cefotaxim eller ceftriaxon: smalare (ingen pseudomonas, ingen anaerob), tas vid samhällsförvärvad pneumoni och pyelonefrit.
• Piptaz är medelvägen: pseudomonas-, anaerob- och grampositiv täckning utan att förbruka karbapenem.

Allvarliga nosokomiala infektioner, neutropen feber, bukinfektioner.

Verkningsmekanism

Piperacillin binder penicillinbindande proteiner (PBP1, PBP3) i den gramnegativa cellväggen och hämmar peptidoglykansyntesen. Effekten är baktericid och tidsberoende. PK/PD -måttet är fri fraktion över MIC (fT>MIC ), kliniskt målsatt till 50-100 % under doseringsintervallet vid svår infektion. Tazobaktam binder och inaktiverar de flesta klass A-betalaktamaser (TEM, SHV, CTX-M-1 i lägre nivåer), men är otillräckligt mot uppreglerade ESBL och AmpC.

Farmakokinetik

Kontinuerlig infusion

Den korta halveringstiden och den tidsberoende avdödningen gör piptaz till en lämplig kandidat för förlängd eller kontinuerlig infusion vid svår sepsis och septisk chock. Där försvårar förstärkt distributionsvolym och ändrad clearance att nå fT>MIC med intermittenta 30-minutersinfusioner. BLING-III och meta-analyser visar tendens till lägre mortalitet vid kontinuerlig infusion hos kritiskt sjuka.

Renal elimination

Eftersom ~70-80 % utsöndras oförändrat krävs dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Vid kontinuerlig dialys (CRRT) förlorar man en betydande del av dosen i dialysat - här är högre doser ofta motiverade.

Dosering enligt Strama Stockholm och FASS . Vid svår infektion ska första dosen ges utan dosreduktion, även vid kreatininstegring.

Vuxendosering per indikation

Renal dosjustering

Barn

• Spädbarn och barn 2-12 år: 100 mg piperacillin/kg x 3-4 iv (max 4 g per dos)
• Neutropen feber barn: 80-100 mg/kg x 4 iv

Cystisk fibros

Patienter med cystisk fibros har ökad distributionsvolym och clearance. Doser uppåt 4 g x 4 är ofta nödvändiga, även hos lättare individer. Konsultera CF-teamet.

Praktiskt

• Infusionstid 30 min vid bolus, 3-4 h vid förlängd infusion, 24 h vid kontinuerlig
• Inkompatibel med aminoglykosider i samma slang. Använd separata infarter eller spola emellan
• Innehåller 11 mmol natrium per 4 g. Räkna in det i vätskebalansen vid hjärtsvikt

Vanliga (>1 %)

• GI: illamående, diarré, kräkningar
• Hudutslag (makulopapulösa, ofta sent insättande)
• Eosinofili (självbegränsande, kontrollera diff)
• Trombocytos eller mild trombocytopeni
• Förhöjda transaminaser

Mindre vanliga

• Typ I-allergi (anafylaxi, urtikaria, bronkospasm). 1-3 % av befolkningen rapporterar penicillinallergi, men <10 % av dem har äkta typ I vid testning
• Clostridioides difficile-kolit (förlängd bredspektrumbehandling är riskfaktor)
• Hypokalemi (sällsynt, vid höga doser)
• Hypernatremi eller vätskeöverbelastning (11 mmol Na+ per 4 g)

Sällsynta men viktiga

• Akut interstitiell nefrit [GLOSS: AIN - akut interstitiell nefrit, immunologisk reaktion i tubulointerstitiet med kreatininstegring, eosinofili och ibland eosinofiluri]
• DAT-positiv hemolytisk anemi (penicillin-inducerad)
• Kolestatisk hepatit
• Neutropeni vid behandling >2 veckor (kontrollera blodstatus 1-2 ggr/vecka vid utdragen kur)
• Krampbenägenhet vid högdosering hos njursviktspatient (ackumulering)
• SCAR (Stevens-Johnsons syndrom, DRESS) - mycket sällsynt

Akut njurskada vid kombination med vankomycin

Kombinationen vankomycin och piperacillin/tazobaktam har i flera meta-analyser visat sig öka risken för akut njurskada [GLOSS: AKI - akut njurskada, kreatininstegring eller minskad diures enligt KDIGO-kriterier]. Risken är förhöjd jämfört med vankomycin som monoterapi eller vankomycin med cefepim eller karbapenem (OR ~3,4 mot vankomycin ensamt; ~2,7 mot vankomycin med cefepim eller meropenem). Mekanismen är inte fullt klarlagd. Troligen rör det sig om en kombination av riktig tubulär skada och pseudo-AKI via hämmad tubulär kreatininsekretion.

Absoluta

• Anamnes på typ I-allergi mot penicillin eller annan betalaktam (anafylaxi, angioödem, urtikaria, bronkospasm)
• Tidigare SCAR (Stevens-Johnsons syndrom, TEN , DRESS) av betalaktam

Relativa - kräver dosjustering eller alternativ

• Njursvikt: dosreducera enligt tabell ovan; krampbenägenhet vid ackumulering
• Samtidig nefrotoxisk medicinering: vankomycin (se ovan), NSAID, aminoglykosider, kontrastmedel. Följ kreatinin tätt
• Hjärtsvikt med vätskeöverskott: 11 mmol Na+ per 4 g, dvs 33 mmol/dygn vid 4 g x 3. Räkna in det i vätskebalansen
• Cystisk fibros: ökad distributionsvolym och clearance. Underdosering är en vanlig fallgrop; doser uppåt 4 g x 4 är ofta nödvändiga
• Graviditet: kategori B. Använd vid klar indikation, dosering som hos icke-gravid (renalt utsöndrade betalaktamer kan ha lägre serumkoncentration hos gravida)
• Amning: små mängder i bröstmjölk, generellt acceptabelt

Cave

• Falskt positivt galaktomannantest (aspergillusantigen) under behandling. Äldre charger var värst, men fenomenet kvarstår och kan leda till feldiagnos hos hematologipatienten
• Inkompatibilitet med aminoglykosider, vankomycin, ciprofloxacin i samma infusionsslang

Piperacillin/tazobaktam är arbetshästen för iv-bredspektrumempiri på akutmottagningen och avdelningen när fokus är oklart eller när anaerob- och pseudomonastäckning behövs.

Förstahandsindikationer

MERINO-warning

Mot meropenem - när byta?

• Byt till meropenem: bekräftad ESBL, septisk chock med ESBL-bärarskap i anamnesen, terapisvikt på piptaz, AmpC-derepression hos Enterobacter/Citrobacter
• Stanna på piptaz: stabil patient med ESBL-negativ odling, känd känslig isolat, möjlighet till de-eskalering inom 48-72 h

Stewardship - de-eskalering

Piperacillin/tazobaktam är den näst vanligaste utlösaren av C. difficile-kolit i svensk slutenvård (efter cefalosporinerna). De-eskalera så fort odlingssvaret tillåter:

• Pneumokockpneumoni: byt till bensylpenicillin eller fenoximetylpenicillin po
• Pyelonefrit med känslig E. coli: byt till cefotaxim eller po ciprofloxacin eller trimsulfa efter klinisk respons
• MSSA-bakteriemi: byt till kloxacillin eller flukloxacillin
• Anaerob bukinfektion utan pseudomonas: cefotaxim + metronidazol är ofta lika bra och smalare

Praktiska kliniska tips

• Vid septisk chock: ge första dosen inom 1 timme. Ge full dos även vid kreatininstegring. Blododla först, men vänta inte på svar
• Vid neutropen feber: ge inom 30 min efter ankomst om patienten är febril (>38,3 °C eller >38,0 °C i 1 h) och ANC <0,5
• Vid kombination med vankomycin: bevaka kreatinin dagligen och överväg cefepim eller meropenem istället
• Vid CF-patient med exacerbation: doser uppåt 4 g x 4 tillsammans med tobramycin är standard